皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎療效的Meta分析

柳鑫 邢巍巍

前庭神經(jīng)炎(vestibular neuritis，VN)是由于前庭感受器及前庭神經(jīng)炎癥而引起的急性單側(cè)前庭功能損傷綜合征[1]，每年發(fā)病率為3.5/100 000萬，是成人外周性眩暈中常見的原因之一[2]。發(fā)病的高峰年齡為40～50歲，男女性發(fā)病率無明顯差別。該病的病因尚未完全明確，國內(nèi)外研究認(rèn)為主要與前庭神經(jīng)病毒感染及前庭血供障礙等有關(guān)。由于VN的病因、發(fā)病機制等尚未完全闡明，因此VN仍無特異性治療方法。皮質(zhì)類固醇激素早已被應(yīng)用于臨床，但其療效一直存在爭議。因此，本文搜集2020年4月前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，使用眩暈殘障程度評定量表(dizziness handicap inventory，DHI)評分和冷熱試驗半規(guī)管輕癱(canal paresis，CP)及住院時間作為療效觀察指標(biāo)，系統(tǒng)評價皮質(zhì)類固醇激素治療VN的效果，為激素治療VN提供有價值的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Web of science、EMBASE、Cochrane library、PubMed數(shù)據(jù)庫中，檢索皮質(zhì)類固醇激素治療VN的臨床對照研究；中文檢索詞包括“激素”“皮質(zhì)醇激素”及“前庭神經(jīng)(元)炎”“急性迷路炎”“流行性眩暈”“流行性神經(jīng)迷路炎”“前庭麻痹癥”；英文主題詞檢索詞包括“Hydrocortisone”“Vestibule neuritis”，自由詞參考PubMed數(shù)據(jù)庫中MeSH檢索結(jié)果，根據(jù)PICOS原則，先檢索主題詞，再結(jié)合自由詞檢索，最后合并檢索，并手工檢索相關(guān)會議論文集及所有檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等，盡可能全面地收集資料。檢索日期截止2020年4月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：從上述數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)于皮質(zhì)類固醇激素治療VN的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和回顧性研究(retrospective study，RCS)；② 研究對象：診斷為VN的患者：急性或亞急性持續(xù)性眩暈，視物旋轉(zhuǎn)、平衡障礙，可伴惡心及嘔吐；無聽力及耳蝸受損癥狀；?？茩z查可見水平或水平扭轉(zhuǎn)性向健側(cè)的自發(fā)性眼震；半規(guī)管功能檢查提示單側(cè)半規(guī)管功能減退或喪失；③干預(yù)措施：激素組可使用任何皮質(zhì)類固醇激素(任何時間、劑量及途徑等)，與安慰劑、無治療或其他治療作為對照，隨訪時間12個月；④結(jié)局指標(biāo)：前庭功能恢復(fù)指標(biāo)為CP值(CP值>20%為異常)；臨床癥狀恢復(fù)指標(biāo)為DHI評分；住院時間。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 任何包括糖尿病、嚴(yán)重高血壓、類固醇使用禁忌癥、前庭或耳蝸癥狀的患者的研究；質(zhì)量差、重復(fù)及數(shù)據(jù)不全等無法統(tǒng)計的文獻(xiàn)；研究設(shè)計中分組不符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)；研究對象少于10例。

1.3數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩名研究人員獨立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，設(shè)計Excel數(shù)據(jù)提取表，數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：題目、第一作者及發(fā)表年份等，患者基本資料、樣本量、干預(yù)措施、隨訪時間及結(jié)局指標(biāo)等； 對提取完成的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對，對于有分歧的數(shù)據(jù)，首先由兩名研究人員協(xié)商，若不能達(dá)成一致，則由第三名研究人員來決定是否納入。RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，內(nèi)容包括：①選擇偏倚(隨機序列的產(chǎn)生和分配隱藏)；②實施偏倚(對研究者和受試者施盲)；③測量偏倚(研究結(jié)果盲法評價)；④隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性)；⑤報告偏倚(選擇性報告研究結(jié)果)；⑥其他偏倚(其他偏倚來源)。RCS根據(jù)中國循證醫(yī)學(xué)中心的《非隨機臨床對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)與記分表》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，內(nèi)容包括：分組方法、盲法、報告失訪、研究基線、診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素控制6個方面進(jìn)行評價，滿分為12分。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。二分類變量的統(tǒng)計學(xué)方法采用M-H法，效應(yīng)指標(biāo)選擇風(fēng)險比(risk ratio，RR)；連續(xù)性變量的統(tǒng)計學(xué)方法采用I-V法，效應(yīng)指標(biāo)選擇均數(shù)差( mean difference，MD)，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，若P>0．1，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(fixed-effects model，F(xiàn)EM)；若P≤0.1，I2>50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型(random-effects model，REM)。繪制漏斗圖, 評估發(fā)表偏倚。漏斗圖對稱表示發(fā)表偏倚較小，異質(zhì)性較小。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到666篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)25篇，英文文獻(xiàn)641篇；通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀全文、排除結(jié)局指標(biāo)及納入標(biāo)準(zhǔn)不符文獻(xiàn)后最終納入9篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的9篇文獻(xiàn)包括7篇RCT，2篇RCS；樣本量共426例，觀察組189例，對照組237例。其中8篇文獻(xiàn)對照組使用安慰劑，另1篇對照組為康復(fù)鍛煉?；厩闆r見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 7篇RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，研究風(fēng)險偏倚結(jié)果見圖1。2篇RCS根據(jù)中國循證醫(yī)學(xué)中心的《非隨機臨床對照試驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)與記分表》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，見表2。

圖1 2篇RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險結(jié)果比例圖

表2 2篇RCS文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果

2.4.1冷熱試驗半規(guī)管輕癱(CP值)

2.4.1.1治療后1個月 本組納入4篇文獻(xiàn)，各研究間有異質(zhì)性(P=0.07，I2=57%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的RR=1.80，95%Cl(0.70，4.63)，P>0.05，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎后1個月對其前庭功能的恢復(fù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

圖2 兩組患者治療后1個月CP值比較的Meta分析森林圖

2.4.1.2治療后6個月 本組納入3篇文獻(xiàn)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的RR=1.01，95%Cl(0.74，1.39)，P>0.05，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎后6個月對其前庭功能的恢復(fù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。

2.4.1.3治療后12個月 本組納入4篇文獻(xiàn)，各研究間有異質(zhì)性(P=0.003，I2=78%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的RR=1.54，95%Cl(0.88，2.69)，P>0.05，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎后12個月對其前庭功能的恢復(fù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。從圖5中可見，漏斗圖對稱性良好，發(fā)表偏倚較小。

圖3 兩組患者治療后6個月CP值比較的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者治療后12個月CP值比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者治療后12個月CP值比較的Meta分析漏斗圖

2.4.2眩暈殘障程度評定量表(DHI)評分

2.4.2.1治療前 本組納入3篇文獻(xiàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.15，I2=47%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的MD=0.48，95%Cl(-1.43，2.39)，P>0.05，表明在使用皮質(zhì)類固醇激素治療前，前庭神經(jīng)炎的臨床癥狀恢復(fù)指標(biāo)DHI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖6)。其漏斗圖見圖7，對稱性欠佳，表明存在一定發(fā)表偏倚。

圖6 兩組患者治療前DHI評分比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者治療前DHI評分比較的Meta分析漏斗圖

2.4.2.2治療后1個月 本組納入2篇文獻(xiàn)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的MD=3.36，95%Cl(-4.93，11.65)，P>0.05，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎患者后1個月對其臨床癥狀恢復(fù)指標(biāo)DHI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖8)。

2.4.2.3治療后6個月 本組納入3篇文獻(xiàn)，各研究間無異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的MD=-2.41，95%Cl(-4.29，-0.53)，P<0.05，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎患者后6個月對其臨床癥狀恢復(fù)指標(biāo)DHI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖9)，且激素組較對照組治療后6個月DHI評分較低，表明激素治療前庭神經(jīng)炎后6個月左右可能有效，但具體時間無法確定。

圖8 兩組患者治療后1個月DHI評分比較的Meta分析森林圖

圖9 兩組患者治療后6個月DHI評分比較的Meta分析森林圖

圖10 兩組患者住院時間比較的Meta分析森林圖

2.4.3住院時間 本組納入3篇文獻(xiàn)，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.28，I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的MD=-0.92，95%Cl(-1.37，-0.47)，P<0.000 1，表明是否使用皮質(zhì)類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎對住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖10)。其漏斗圖見圖11，對稱性尚可，表明發(fā)表偏倚較小。

圖11 兩組患者住院時間比較的Meta分析漏斗圖

3 討論

VN是一種常見的耳科疾病，近年來發(fā)病率逐漸升高，引起很多學(xué)者的關(guān)注,其治療仍無統(tǒng)一定論。有研究表明，在亞細(xì)胞水平上，類固醇激素受體與炎癥轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而抑制促炎分子；在細(xì)胞水平上，皮質(zhì)類固醇可減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量，炎癥抑制的程度與類固醇的組織濃度有關(guān)，通過減輕前庭神經(jīng)和內(nèi)耳前庭的組織腫脹而改善VN患者的外周前庭功能。因此，從理論上講，類固醇激素是有望改善VN患者的臨床癥狀、提高療效的一項治療，但國內(nèi)外關(guān)于其對VN療效的研究結(jié)論不一。

國外一項系統(tǒng)分析指出皮質(zhì)類固醇有利于半規(guī)管麻痹的恢復(fù)，但不改善臨床癥狀[12]。Fishman等[13]指出，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無足夠證據(jù)支持VN患者使用皮質(zhì)類固醇激素治療有效。與前者相比，后者在處理數(shù)據(jù)時盡管存在顯著異質(zhì)性，仍使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，數(shù)據(jù)處理方式存在不妥，更改模型后，結(jié)果出現(xiàn)差異，與前者結(jié)論一致。關(guān)于激素治療VN的療效仍存在爭議。Wegner等[14]發(fā)現(xiàn)類固醇激素對臨床癥狀和周圍前庭功能無明顯療效，不足以被認(rèn)為具有重要的臨床意義。但亦有學(xué)者持不同觀點，如Goudakos等[7]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇可以加快患者臨床癥狀和半規(guī)管功能的恢復(fù)。因此，本研究利用Meta分析進(jìn)一步評價皮質(zhì)類固醇激素治療VN的療效，為臨床是否選擇激素治療提供參考。

臨床上，將VN分為前庭上神經(jīng)炎、全神經(jīng)炎和前庭下神經(jīng)炎，以前庭上神經(jīng)炎為最多見[15]。VN的前庭功能評估應(yīng)該是多項前庭功能檢測的綜合評估。雖然冷熱試驗對前庭功能的評估有其局限性，但仍是臨床上最基礎(chǔ)、最常用的前庭功能檢查方法[16]，由于VN主要累及前庭上神經(jīng)系統(tǒng)，而且在收納的相關(guān)文獻(xiàn)中其他前庭功能檢查數(shù)據(jù)不完善，故本研究選擇冷熱試驗CP值作為前庭功能判定指標(biāo)。結(jié)果顯示皮質(zhì)類固醇激素治療后1、6、12個月，類固醇激素治療VN對其前庭功能恢復(fù)并無顯著意義。此結(jié)果可能與各研究之間的臨床設(shè)計差異、注射激素的劑量以及其他藥物及治療的聯(lián)合使用相關(guān)，如納入的多篇文獻(xiàn)中加入了前庭康復(fù)鍛煉或其他藥物治療，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。有學(xué)者[7,8,10]研究發(fā)現(xiàn)及早進(jìn)行前庭康復(fù)鍛煉有利于靜態(tài)、動態(tài)及動靜態(tài)下前庭眼反射(vestibulo ocular reflex,VOR)、前庭脊髓反應(yīng)(vestibular spinal reflex,VSR)、前庭頸反射(vestibular colliculus reflex,VCR)等前庭與其他多系統(tǒng)關(guān)聯(lián)功能的恢復(fù)，利于中樞前庭代償?shù)脑缙诮槿肱c作用，利于機體平衡及諸種姿勢的維持及運動機能的恢復(fù)，利于人體空間位置感知與諸種視覺和運動功能的完美建立。激素給藥途徑及劑量對結(jié)果亦可能有影響，雖然有文獻(xiàn)報道較低劑量與較高劑量的激素治療效果似乎沒有區(qū)別，但激素治療VN是否有劑量依賴性，仍需進(jìn)一步研究[6]。

DHI問卷用于量化日常生活中與頭暈癥狀相關(guān)的自感障礙水平，與客觀的平衡性測試結(jié)果有很好的相關(guān)性。本研究顯示皮質(zhì)類固醇治療后6個月，兩組間DHI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在某個時間段類固醇治療可能是有效的，但是這個時間段具體在什么時間，仍需進(jìn)一步研究。Kariberg等[6]提出VN患者的主觀癥狀不僅與外周前庭功能有關(guān)，還與中央前庭代償、焦慮和抑郁或前庭神經(jīng)炎后良性陣發(fā)性位置性眩暈有關(guān);Shupak[7]認(rèn)為VN患者的電生理檢查結(jié)果與臨床癥狀之間缺乏相關(guān)性，可解釋為何前庭功能無明顯改善但臨床癥狀有所減輕；Julia等[17]也發(fā)現(xiàn)類固醇治療的時機可能對VN的恢復(fù)很重要，但是根據(jù)目前可獲得的數(shù)據(jù)，尚無足夠證據(jù)表明在哪一時間段積極治療對VN有效，其治療應(yīng)該個體化。

住院時間亦可作為臨床上患者主觀癥狀減輕的判定指標(biāo)之一，本研究結(jié)果提示皮質(zhì)類固醇治療可縮短VN患者的住院時間。Olabi等[18]的動物實驗表明，皮質(zhì)激素治療可加速改善中樞前庭代償功能；亦有文獻(xiàn)[19]報道皮質(zhì)類固醇可有效縮短VN的癥狀期，與本研究結(jié)論一致。還有學(xué)者認(rèn)為急性頭暈癥狀的減輕與糖皮質(zhì)激素的神經(jīng)精神作用(情感、行為和認(rèn)知表現(xiàn))有關(guān)[20]，從而縮短住院時間，但該論點還有待進(jìn)一步研究。

目前，關(guān)于VN的診斷和治療還沒有統(tǒng)一的指南或共識。本Meta分析結(jié)果顯示，雖然皮質(zhì)類固醇激素對VN患者的前庭功能改善并不明顯優(yōu)于其他治療，但可在一定程度上改善主觀癥狀并可以縮短住院時間，表明激素治療VN有一定實用價值，但使用的時機、劑量、如何避免副作用等還有待進(jìn)一步研究。

本研究僅納入了9篇文獻(xiàn)，7篇RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量及方法均存在一定差異，各條評價方法不充分，均可能有偏倚。生成隨機序列不充分，會發(fā)生選擇偏倚，而其中3篇文獻(xiàn)采用計算機生成的塊隨機分配，1篇采用數(shù)字表進(jìn)行隨機化分配，3篇文獻(xiàn)未提及隨機分配方法，提示有偏倚可能；分配前分配隱藏方法不充分，其中2篇文獻(xiàn)未提及分配隱藏方法，可能發(fā)生選擇性偏倚；盲法避免了參與者、實施者及結(jié)局評估者了解干預(yù)信息的所有措施，可以減少信息偏倚，而2篇提及雙盲，1篇單盲，4篇文獻(xiàn)均未提及盲法的應(yīng)用；不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的數(shù)量、性質(zhì)、處理方式或選擇性報道結(jié)局可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚，本研究中只有2篇文獻(xiàn)明確記錄退出、失訪病例數(shù)并注明原因給予分析。2篇RCS均未提及分組方法及盲法，可能產(chǎn)生結(jié)果偏倚。另外，本研究中的樣本量略少，漏斗圖檢驗效能不足，可能存在偏倚。激素治療可產(chǎn)生副作用，這方面發(fā)表文獻(xiàn)較少，故本文未探討對類固醇激素治療VN的安全性。綜上，本研究結(jié)論具有一定的局限性，僅為臨床應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療VN提供參考。希望未來能有更大樣本、質(zhì)量更高、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募に刂委烿N的研究，以進(jìn)一步提高循證依據(jù)。