填塞材料在中耳手術(shù)中應(yīng)用的研究進展

張域開 陳俊 宋勇莉 邱建華

中耳手術(shù)中通常會使用某種填塞材料以達到支撐、止血、吸水、防止粘連和促進愈合等作用。由于中耳粘膜對異物非常敏感[1]，填塞物可能會引起炎癥反應(yīng)、異物反應(yīng)、鼓室粘連、纖維化及新骨形成等[2]，甚至?xí)斐陕犃p傷[3]，影響手術(shù)效果。理想的中耳填塞材料應(yīng)該具有以下功能和特點：可為移植物提供足夠的支撐；具有良好止血和吸水作用；可促進傷口愈合；可預(yù)防鼓室粘連和粘膜纖維化；生物相容性好；可降解吸收；安全性高，無毒性；具有可塑性；性價比高，材料易獲得等[4];但是目前尚無完全符合上述要求的理想材料。從使用之初至今，中耳止血填塞材料經(jīng)歷了從不可吸收材料到可吸收材料的發(fā)展，每種材料各有利弊，但對于選擇哪一種填塞材料更合適尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然也有研究者在進行中耳手術(shù)時不進行鼓室填塞，發(fā)現(xiàn)可以改善術(shù)后早期聽力，提高患者舒適度[4]，但由于手術(shù)操作難度較大，適應(yīng)癥少，移植物存在內(nèi)陷、移位的風(fēng)險，臨床上很難廣泛開展，故術(shù)中使用填塞材料仍然不可或缺。本文就不同類型中耳填塞材料的特性、優(yōu)缺點進行綜述，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 不可吸收材料

不可吸收材料在中耳手術(shù)中應(yīng)用的目的主要是使中耳保持足夠的含氣空間，減少鼓膜移植物與鼓岬的粘連，防止鼓膜內(nèi)陷。曾經(jīng)使用過的不可吸收材料有石蠟、聚乙烯、聚四氟乙烯以及硅膠類制品等[5]。目前仍在中耳手術(shù)中使用的不可吸收材料主要是硅膠類產(chǎn)品[5]，主要在中耳分期手術(shù)中應(yīng)用，有較好的阻隔作用，可預(yù)防鼓室粘連[6]。也有研究者嘗試在一期手術(shù)中應(yīng)用，Anari等[5]在鼓室成形術(shù)中分別用硅膠片和明膠海綿填塞中鼓室，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)療效沒有明顯差別，但該研究僅納入了78例患者，樣本量較小，研究有一定局限性。Elmorsy等[7]比較鼓室成形術(shù)中填塞與不填塞硅膠片患者術(shù)后聽力改善的差別，結(jié)果顯示術(shù)中填塞硅膠片可更好地改善術(shù)后聽力，可能是由于硅膠片可預(yù)防粘連發(fā)生，但遺憾的是該研究未報道兩者術(shù)后發(fā)生粘連的差別；此外，由于隨訪時間較短，無法對硅膠片置入后的遠期影響進行評估。雖然不可吸收材料在早期手術(shù)中發(fā)揮了重要作用，但是在臨床應(yīng)用中仍存在一定局限性，首先，材料不可吸收，必要時需要再次手術(shù)取出[8,9]，但也有研究者認為醫(yī)用硅膠材料理化性質(zhì)穩(wěn)定、耐老化、無毒性、可在體內(nèi)長期存在[10]；其次，作為一種潛在的感染病灶，可能會引起移植物的炎癥反應(yīng)[11]、穿孔、脫落及排斥反應(yīng)[4]。

2 可吸收性生物材料

與不可吸收填塞材料相比，可吸收性生物材料不僅可以支撐移植物、止血、促進傷口愈合，而且生物相容性好、術(shù)后可自行降解，不需要二次手術(shù)取出，因此，在耳科手術(shù)中廣泛應(yīng)用?？晌盏纳锊牧嫌醒侯愔破?、可吸收性明膠海綿、納吸綿和透明質(zhì)酸等。

2.1血液類制品 血液類制品20世紀(jì)60年代才開始使用，1960年，Buckingham等首次報道在鼓室成形術(shù)中使用經(jīng)過精細分離的同源血塊和抗生素混合物填充鼓室，取得了較好的效果。1961年，Revesz等使用一種凍干的血漿制品填充鼓室，發(fā)現(xiàn)該填充物可完全被吸收，易于控制，并為無血供的鼓膜移植物提供了營養(yǎng)支持。1962年，Culbertson等聯(lián)合應(yīng)用壓碎的凝血塊與靜脈移植物填塞鼓室，發(fā)現(xiàn)可以提供足夠支撐。盡管如此，但血液制品提供的支撐力度有限，可能與受體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)引起出血有關(guān)[12]，并且使用血液制品感染肝炎、艾滋病、梅毒等傳染病的風(fēng)險要比其他材料高，因此在臨床中已暫停使用。

2.2可吸收性明膠海綿 可吸收性明膠海綿是由動物皮膚的膠原蛋白制成，起初作為一種可吸收性止血材料在神經(jīng)外科使用，于20世紀(jì)50年代后開始在耳鼻喉科使用[2]。可吸收性明膠海綿具有可塑性，可壓縮成所需要的形狀填塞鼓室，吸水后可膨脹，提供一定支撐力；具有較好的生物相容性，術(shù)后2～9周內(nèi)自行降解[13]，且鼓室粘膜損傷越小，降解速度越快[14]，經(jīng)濟、易獲得；這些特點使其在中耳手術(shù)中廣泛使用至今。但是，近年來有研究發(fā)現(xiàn)明膠海綿填塞可引起炎細胞浸潤、組織增生、鼓膜移植物和鼓室粘膜粘連、纖維化、肉芽組織及新骨形成[2,13～17]。此外，可吸收性明膠海綿還存在潛在細胞毒性，因為其在制備過程中以甲醛作為交聯(lián)劑，因此產(chǎn)品中會有一定的甲醛殘留，參照EN14180:2014標(biāo)準(zhǔn)：單件樣品的甲醛殘留量最高值應(yīng)不超過400 μg。駱紅宇等[18]對市場上的4種明膠海綿產(chǎn)品進行甲醛殘留量檢測，最高殘留量為199.2 μg，最高殘留率為0.110%，雖然符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但體外細胞毒性檢測仍顯示為中等毒性[19]，因此降解產(chǎn)物可能會通過圓窗或卵圓窗滲透進入內(nèi)耳，造成毛細胞損傷，從而引起術(shù)后感音神經(jīng)性聽力損失。Huang等[3]研究發(fā)現(xiàn)單純用明膠海綿填塞豚鼠中耳腔，術(shù)后12周高頻(8 000、16 000、 24 000 Hz)ABR閾值較術(shù)前提高15～30 dB，且電鏡掃描可見基底膜底回內(nèi)毛細胞10%～17%和外毛細胞 2%～10%的損傷，證實明膠海綿存在一定的耳毒性。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)在豚鼠中耳填塞可吸收性明膠海綿可致聽力損失，術(shù)后5天低頻(500～4 000 Hz)聽力損失達30～40 dB，這是由于明膠海綿填塞引起的鼓室阻塞所致，第6周可逐漸恢復(fù)但仍較術(shù)前聽閾上升約15～20 dB，但沒有觀察到高頻聽力損失。Deniz等[16]用可吸收性明膠海綿填塞大鼠中耳，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周短聲ABR閾值較術(shù)前提高，術(shù)后6周有所恢復(fù)，但仍高于術(shù)前聽力水平，該研究沒有對高頻聽力情況進行進一步說明。也有研究發(fā)現(xiàn)明膠海綿填塞沒有引起術(shù)后聽力損失，Chole等[20]用明膠海綿填塞豚鼠中耳，雖然術(shù)后3周ABR閾值較術(shù)前升高，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與動物樣本量少及觀察時間較短有關(guān)。1961年，Schuknecht 報道了1例可能與可吸收明膠海綿有關(guān)的并發(fā)癥，患者在鐙骨術(shù)后1周發(fā)生重度感音神經(jīng)聾，術(shù)后9周進行再次手術(shù)探查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一團由未被吸收的明膠海綿包裹形成的軟組織包塊附著在卵圓窗處。 Li等[21]發(fā)現(xiàn)37例明膠海綿填塞中耳術(shù)腔的患者中有3例出現(xiàn)輕度的聽力損失，但原因尚不明確。臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，保留聽力的中耳手術(shù)患者術(shù)后仍有少數(shù)出現(xiàn)不同的感音神經(jīng)性聽力損失，雖然影響中耳手術(shù)后聽力改善的因素較多，但不能排除是否與可吸收性明膠海綿潛在的耳毒性有關(guān)，尚缺乏充分的臨床研究證據(jù)支持，且大多數(shù)患者術(shù)后聽力恢復(fù)較好，可能與個體對少量甲醛的敏感性不同、可吸收性明膠海綿的填塞數(shù)量不同以及甲醛在明膠海綿中的殘存量存在一定差異有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)用浸泡過透明質(zhì)酸或無孔的明膠海綿膜填塞可減少粘膜粘連纖維化[2,22]，也可以在使用前用皮質(zhì)類固醇激素[23]或抗生素浸泡明膠海綿[4,16]。因此，雖然存在不足，可吸收性明膠海綿仍然是中耳手術(shù)中應(yīng)用最廣泛的填塞材料。

2.3納吸綿 納吸綿(NasoPore)于2003年問世，是一種生物可降解的合成聚氨酯泡沫，通過冷凍干燥過程產(chǎn)生[3]。聚氨酯鍵具有很強的初始壓縮力學(xué)性能，而親水組分有利于吸水和快速破碎，使其具有支撐、止血和吸水作用[3]。對于生物材料細胞毒性的評價，國家標(biāo)準(zhǔn)GB/16886.5采用材料浸提液對細胞存活率影響的評定方法將材料的細胞毒性分為0～5級，其中在0、1級內(nèi)可認為符合標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢測，納吸綿浸提液的細胞毒性為1級,符合醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)[19]；也有研究者發(fā)現(xiàn)納吸綿沒有細胞毒性[3,20,24]，其檢測結(jié)果滿足醫(yī)療器械體外細胞毒性試驗的檢測標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993-5)[3]。目前該材料已經(jīng)在鼻部手術(shù)中廣泛用于術(shù)中止血、吸水及鼻腔填塞，其生物相容性、安全性和有效性已經(jīng)得廣泛認可[25～28]。近年來納吸綿在耳科手術(shù)中開始使用，研究發(fā)現(xiàn)，納吸綿的組織相容性要優(yōu)于明膠海綿，術(shù)后炎癥反應(yīng)、粘膜纖維化、肉芽組織增生及新骨形成情況較輕[2,3]。在耳毒性研究方面，Huang等[3]在豚鼠的一側(cè)中耳鼓室內(nèi)填塞納吸綿，結(jié)果顯示納吸綿填塞耳術(shù)前術(shù)后3個月的高頻(8 000、16 000、24 000 Hz)ABR檢測差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且填塞納吸綿側(cè)與不填塞側(cè)術(shù)后ABR差異無統(tǒng)計學(xué)意義；此外，觀察同一只豚鼠一側(cè)耳填塞納吸綿與對側(cè)耳填塞明膠海綿，結(jié)果顯示明膠海綿填塞后可引起高頻聽力損失，而納吸綿填塞后的聽力損失較術(shù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且進一步通過掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)納吸綿填塞后沒有引起毛細胞丟失或形態(tài)受損。在中耳損傷模型中，Perez等[14]分別用聚氨酯海綿與明膠海綿填塞豚鼠中耳腔，觀察術(shù)耳術(shù)后1、2、6周ABR反應(yīng)閾較術(shù)前的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周1 kHz頻率存在差別，且使用聚氨酯海綿中耳填塞對聽力的影響明顯小于明膠海綿；鑒于耳毒性引起的內(nèi)耳損傷多表現(xiàn)在高頻，因而這種低頻聽力損失多是由于中耳阻塞或損傷引起的，解剖后發(fā)現(xiàn)明膠海綿和聚氨酯海綿的中耳殘留進一步證實這一現(xiàn)象，但聚氨酯海綿的殘余量更少，兩者在術(shù)后炎癥、肉芽組織形成、異物反應(yīng)及新骨形成方面卻沒有明顯差別。Choi等[20]也對比了以上兩種材料填塞豚鼠中耳對聽力的影響，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3周兩組ABR結(jié)果較術(shù)前無統(tǒng)計學(xué)差異。這種結(jié)果的矛盾可能與實驗動物模型有關(guān)，因為粘膜狀態(tài)也是影響術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，所以在鼓室粘膜損傷較重的動物模型中，納吸綿在組織相容性方面與明膠海綿差異不大；樣本量及術(shù)后觀察時間也是影響結(jié)果的重要因素，可能隨著樣本數(shù)增加、觀察時間較長(≥6周)，兩種材料在細胞毒性的差異才開始顯現(xiàn)。周豐等[29]對55例行乳突根治/改良根治術(shù)+鼓室成形術(shù)的慢性中耳炎患者分別用納吸綿和明膠海綿填塞中耳腔，對比觀察術(shù)后48 h內(nèi)術(shù)耳疼痛程度及術(shù)后干耳時間，發(fā)現(xiàn)納吸綿填塞術(shù)腔能提高患者舒適度, 減少抽取填塞物時對術(shù)耳的損傷, 縮短了干耳時間，促進術(shù)耳康復(fù)。Lou等[30]在以軟骨為移植物的鼓膜成形術(shù)中分別用合成的聚氨酯泡沫和明膠海綿填塞鼓室和外耳道，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后2周拆除紗布敷料時，明膠海綿組仍有較多耳存在滲出(36%)，聚氨酯泡沫組滲出耳明顯較少(17.1%)；術(shù)后4周清理外耳道殘留的填塞物時，聚氨酯泡沫的殘留明顯少于明膠海綿，且與移植物粘連更輕，聚氨酯泡沫填塞后鼓膜新血管形成和上皮化優(yōu)于明膠海綿填塞；但兩組在術(shù)后3個月和1年的移植成功率以及術(shù)前、術(shù)后平均氣骨導(dǎo)差(ABG)、ABG縮小率均無差異；因此與明膠海綿相比，聚氨酯泡沫能更好的減少術(shù)后滲出、促進鼓膜的上皮化。但該研究僅比較了術(shù)后平均ABG的差別，沒有對術(shù)后各頻率的聽力進一步分析，且兩組分別只納入了41例患者，樣本量少，隨著樣本量的增加，兩者在聽力學(xué)上的差別可能會進一步顯現(xiàn)。

總的來說，納吸綿支撐性好，沒有耳毒性，術(shù)后炎癥反應(yīng)、鼓室粘連和纖維化等的發(fā)生率低，是一種更為安全可靠的中耳填塞材料；但納吸綿的價格明顯高于明膠海綿，且目前臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者遠期效果沒有明顯差異；此外，填塞材料在鼓室內(nèi)留存的時間是影響手術(shù)效果的重要因素，殘存時間過長，發(fā)生炎癥反應(yīng)、纖維化和新骨形成的風(fēng)險會增加，降解過快，其支持性不夠持久，影響移植物的穩(wěn)定性。納吸綿的降解速度快，術(shù)后幾天內(nèi)開始溶解，術(shù)后第7天殘留在外耳道的降解產(chǎn)物可以吸出[3]，這在術(shù)后早期可能會使患者聽力得以改善并降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生；但是由于降解速度快，是否會造成移植物固定不牢甚至塌陷還需要進一步觀察隨訪。此外，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)納吸綿較明膠海綿厚，可塑性差，不能像明膠海綿一樣壓縮成較小體積，因此，操作不如明膠海綿方便。

2.4透明質(zhì)酸類產(chǎn)品 透明質(zhì)酸(HA)是體內(nèi)許多組織的細胞外基質(zhì)的組成部分。透明質(zhì)酸以其良好的理化性質(zhì)，如生物降解性、生物相容性、無毒性和非免疫原性等，具有較好的應(yīng)用前景[31]，在抗炎和促進傷口愈合方面發(fā)揮著非常重要的作用[32]，目前已經(jīng)在整形科和眼科等多個領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[4]。在中耳手術(shù)中，透明質(zhì)酸可以縮短鼓膜穿孔愈合時間，提高鼓膜穿孔愈合率[33]，預(yù)防鼓室粘連和纖維化，促進傷口愈合，特別是在鼓室粘膜損傷較重的中耳手術(shù)中起著非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的清除方式主要是通過咽鼓管，通常發(fā)生在術(shù)后4～12周[32,34]。透明質(zhì)酸無內(nèi)耳毒性，目前尚無任何關(guān)于透明質(zhì)酸相關(guān)的膽脂瘤形成或永久性聽力下降的證據(jù)，雖然部分研究發(fā)現(xiàn)填塞透明質(zhì)酸后可引起中低頻的傳導(dǎo)性聽力損失，但這種聽力損失是暫時的、可逆的，可能是由于機械阻塞引起的，當(dāng)透明質(zhì)酸完全清除時，聽力可以恢復(fù)[15,32]。但是有研究認為，透明質(zhì)酸會減少鼓膜移植物與組織之間的摩擦力，使移植物產(chǎn)生移位趨勢，并且其具有水溶性，可快速吸收，因此不能提供持久支撐力，從而限制了其作為支撐材料在臨床中的應(yīng)用[35]。為了進一步提高透明質(zhì)酸的穩(wěn)定性，可通過酯化或交連等工藝提高其抗降解的能力，常用的酯化透明質(zhì)酸有MeroGel，交聯(lián)透明質(zhì)酸有Carbylan-SX等，研究發(fā)現(xiàn)酯化或交聯(lián)后的透明質(zhì)酸同樣具有單純透明質(zhì)酸相同的生物學(xué)特性[4]，因此,理論上也可作為一種中耳支撐材料。MeroGel是一種吸水性材料，物理性質(zhì)類似于海綿，吸水后可膨脹，大約兩周后就會溶解，Deng等[36]分別用MeroGel和耳屏軟骨顆粒填充粘連性中耳炎患者的中耳腔，發(fā)現(xiàn)MeroGel填塞術(shù)后可獲得14.7 dB氣導(dǎo)聽力改善和13.3 dB氣骨導(dǎo)差的縮小，而耳屏軟骨填塞的結(jié)果分別為8.6 dB和9.5 dB，MeroGel作為中耳填塞材料,術(shù)后似乎比軟骨能獲得更好效果；但是MeroGel含有編織線條，填塞時很難裁剪成小塊，增加了操作的難度[4]。有報道采用透明質(zhì)酸與碳甲基纖維素交聯(lián)，但碳甲基纖維素可以起豚鼠感音神經(jīng)性聽力損失[45]，并且尚未見中耳手術(shù)中應(yīng)用交聯(lián)透明質(zhì)酸產(chǎn)品的相關(guān)報道，因此，在臨床中使用時需要謹慎。

3 填塞材料的選擇

由于中耳填塞材料種類較多，目前為止選擇哪種填塞材料尚無共識。材料的選擇多根據(jù)術(shù)者的臨床經(jīng)驗、個人偏好以及材料的可獲得性等。硅膠類產(chǎn)品仍是不可吸收填塞材料中最常使用的，主要在鼓室成形術(shù)中用于預(yù)防鼓室粘連，特別是在粘膜損傷較重或術(shù)中粘膜清除較多情況下以及部分分期手術(shù)中具有獨特優(yōu)勢。可吸收材料中，明膠海綿有效、經(jīng)濟并且易獲得，成為大多數(shù)耳科醫(yī)生進行中耳填塞的首選材料，但存在術(shù)后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、纖維化及鼓室粘連等風(fēng)險[38]。納吸綿作為一種新興的中耳填塞材料，在生物相容性和細胞毒性方面較明膠海綿綿有一定優(yōu)勢，但由于價格較貴，因此，對其性價比是否高于明膠海綿有待進一步評估。透明質(zhì)酸產(chǎn)品優(yōu)勢在于其生物安全性高，可有效地促進傷口愈合，減少鼓室粘連和纖維化，填塞后產(chǎn)生的機械阻力小，對術(shù)后早期聽力的影響更小，是一種較好的促進愈合和防粘連材料，但是透明質(zhì)酸的彈性支撐差，即使經(jīng)過酯化或交聯(lián)，支撐力有進一步改善，但在鼓膜大穿孔或聽骨鏈重建手術(shù)中，能否作為移植物的支撐材料需要進一步研究。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，填塞材料對中耳手術(shù)效果的影響不容忽視。雖然大量基礎(chǔ)研究報道了一些材料的優(yōu)勢和不足，但仍缺乏相關(guān)的臨床研究的證據(jù)，很難為臨床應(yīng)用的選擇提供有力的支持。硅膠類不可吸收填塞材料只能在部分中耳手術(shù)中使用，應(yīng)用范圍較為局限；可吸收性中耳填塞材料的研發(fā)和使用仍是當(dāng)前主流，傳統(tǒng)的可吸收性明膠海綿在中耳填塞材料中占據(jù)主導(dǎo)地位，但其存在的不足已經(jīng)引起關(guān)注，納吸綿和透明質(zhì)酸類產(chǎn)品正逐步在臨床中展開使用，其安全性和有效性需要進一步關(guān)注。隨著技術(shù)的進步，可能會有更多的填塞材料產(chǎn)生，因此，今后需要更加關(guān)注填塞材料對手術(shù)效果的影響，以獲得更多臨床研究證據(jù)來評估填塞材料的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。