聲帶粘連的治療進(jìn)展

艾譽(yù)峰 劉紅兵△ 劉肖 李俐華

聲帶粘連因纖維結(jié)締組織連接雙側(cè)聲帶從而造成聲門局部狹窄，主要見于反復(fù)或長時(shí)間氣管插管、喉外傷、多次喉內(nèi)手術(shù)，特別是累及雙側(cè)聲帶或前聯(lián)合的手術(shù)[1]。聲帶粘連的臨床表現(xiàn)為聲音嘶啞、發(fā)聲疲勞、呼吸費(fèi)力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難。目前常見的治療聲帶粘連方式有單純粘連分離、粘連分離聯(lián)合喉模植入或者抗粘連藥物的注射或者頰黏膜移植；隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，組織工程技術(shù)也顯示了其應(yīng)用前景。然而，無論何種方法，目前都沒有達(dá)到完美的聲帶形態(tài)以及功能恢復(fù)。本文就聲帶粘連的治療方法進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 單純聲帶粘連切開

該術(shù)式是最早采用的，相對簡單，適用于粘連范圍較小的患者。患者于全身麻醉下行氣管插管，使用支撐喉鏡暴露聲門及前聯(lián)合，在顯微鏡下使用顯微手術(shù)器械自粘連后部沿正中線切開，分離至前聯(lián)合，在操作過程中避免損傷前聯(lián)合腱，盡可能切除瘢痕組織，但不可切除過多正常組織，以免形成新的創(chuàng)面。Stasney等[2]使用該方法治療兩例聲帶粘連患者，術(shù)后患者的聲音質(zhì)量得到明顯的改善。

切開粘連帶的方法可采用CO2激光或者傳統(tǒng)的顯微器械。CO2激光精確度高，去除增生的瘢痕一般使用小功率(<5W)，激光束可封閉黏膜表面的小血管，使創(chuàng)面出血少，術(shù)野清晰[3]。然而CO2激光在切割時(shí)產(chǎn)生的熱損傷可能會影響創(chuàng)面的愈合

聲帶粘連切開切口會再次瘢痕化，且由于創(chuàng)面在前連合處緊密接觸，瘢痕化的黏膜愈合可能導(dǎo)致再次粘連，所以行單純聲帶粘連切開的患者術(shù)后發(fā)生再次粘連的概率較大，且難以獲得較好的形態(tài)與功能恢復(fù)，目前已基本上被淘汰[4]。

2 聲帶粘連分離聯(lián)合黏膜瓣修復(fù)手術(shù)

聲帶粘連分離聯(lián)合黏膜瓣修復(fù)手術(shù)的治療原理是以正常黏膜組織覆蓋創(chuàng)面，減小或消除聲帶創(chuàng)面的裸露面積，減少雙側(cè)聲帶或前聯(lián)合創(chuàng)面的接觸機(jī)會，有效防止術(shù)后聲帶再次粘連。Xiao等[5]首次應(yīng)用蝶式黏膜瓣技術(shù)治療32例聲帶粘連患者，術(shù)中將聲帶粘連的上層和下層分開，沿一側(cè)聲帶邊緣切開上層黏膜，再沿另一側(cè)聲帶邊緣切割下層黏膜，將黏膜瓣覆蓋裸露的聲帶創(chuàng)面，最后使用可吸收縫線縫合，術(shù)后6個(gè)月時(shí)隨訪，28例患者聲帶形態(tài)恢復(fù)正常，其余4例患者術(shù)后聲帶前聯(lián)合區(qū)仍有部分粘連，但粘連面積較術(shù)前明顯減??；所有患者嗓音嘶啞度(G)、粗糙度(R)、氣息度(B)評分，嗓音障礙指數(shù)量表(voice handicap index，VHI)評分和最長發(fā)聲時(shí)間(maximum phonation time,MPT)評估均明顯改善。Taner等[6]應(yīng)用蝶式黏膜瓣技術(shù)治療12例聲帶粘連患者，術(shù)后1年時(shí)隨訪顯示嗓音主觀聽感知評估(GRBAS)總嘶啞度(G)、粗糙度(R)、氣息度(B)、無力度(A)、緊張度(S)分級評估、VHI、空氣動力學(xué)分析、聲學(xué)測試及呼吸功能均得到顯著改善。Carta等[7]使用單和雙黏膜瓣修復(fù)術(shù)治療醫(yī)源性聲帶粘連 (iatrogenic anterior glottic web，IAGW)，全身麻醉后經(jīng)口氣管插管，粘膜下注射1∶10 000腎上腺素鹽溶液0.1～0.2 ml，單黏膜瓣修復(fù)術(shù)是沿一側(cè)聲帶邊緣從前聯(lián)合至粘連后部切開上層黏膜，再從粘連后部橫向切至對側(cè)聲帶粘連后部，提起黏膜瓣，將黏膜下瘢痕組織與下層粘膜一并去除，將黏膜瓣拉下以覆蓋一側(cè)切口，并使用可吸收的6-0縫線縫合；雙黏膜瓣修復(fù)術(shù)與Xiao等所描述的操作方法一致；術(shù)后所有患者恢復(fù)規(guī)則的聲門形狀且無并發(fā)癥，術(shù)后3個(gè)月時(shí)隨訪顯示嗓音主觀感知評估(GRBAS)和VHI均有明顯改善。

雖然聲帶粘連分離聯(lián)合黏膜瓣修復(fù)手術(shù)效果明顯、耐受性好，但手術(shù)難度大，要求操作者有高超的顯微外科功底。此外，該手術(shù)并不適用于所有聲帶粘連患者，當(dāng)粘連涉及聲門上或聲門下時(shí)，黏膜瓣不足以覆蓋整個(gè)創(chuàng)面，不適合使用該術(shù)式。Taner等[6]認(rèn)為該手術(shù)適用于厚度不超過1 cm的粘連，厚度大于1 cm的粘連不應(yīng)使用此技術(shù)。有學(xué)者[8]認(rèn)為黏膜瓣修復(fù)手術(shù)適用于喉部軟骨支架完整、無移位，粘連局限于聲帶，厚度小于5 mm，瘢痕增生較輕，黏膜相對豐富者，特別是兒童及前聯(lián)合殘存正常黏膜的喉蹼患者。若實(shí)行聲帶粘連分離聯(lián)合黏膜瓣修復(fù)手術(shù)后，聲帶創(chuàng)面仍有暴露，則可以根據(jù)情況聯(lián)合實(shí)行支撐喉鏡下喉模放置術(shù)。

3 聲帶粘連分離聯(lián)合內(nèi)窺鏡下頰黏膜移植術(shù)

內(nèi)窺鏡下頰黏膜移植術(shù)是將切取患者自身的頰粘膜縫合覆蓋于聲帶粘膜缺損處。方法：第一期：頰黏膜移植物的獲取和固定，首先采集兩片頰粘膜，去除粘膜下脂肪，將頰黏膜修剪并放在濕鹽水紗布上；再應(yīng)用CO2激光切割分離聲帶粘連處，將頰粘膜縫合或用蛋白膠固定于聲帶分離后粘膜缺損處。第二期：移植物修整，頰黏膜移植術(shù)后兩周，使用CO2激光修剪過多的粘膜移植物，并重塑其形狀。Hsiung等[9]使用內(nèi)窺鏡下頰黏膜移植術(shù)治療一例聲帶粘連患者，手術(shù)后患者聲音質(zhì)量和氣道通氣都得到了顯著改善，為期12個(gè)月的隨訪顯示氣道通氣穩(wěn)定。Kojima等[10]使用頰黏膜配合人纖維蛋白膠治療3例聲帶粘連患者，術(shù)后患者的聲音質(zhì)量明顯改善。

4 聲帶粘連分離聯(lián)合支撐喉鏡下喉模放置

喉模放置治療聲帶粘連是將喉模放置在前聯(lián)合處以分隔雙側(cè)聲帶，從而使受損的聲帶邊緣無法接觸，當(dāng)受損的聲帶邊緣上皮化后再將喉模取出，達(dá)到預(yù)防術(shù)后再粘連的目的。植入喉模的關(guān)鍵在于喉模與前聯(lián)合緊密接觸，這樣才能預(yù)防雙側(cè)聲帶前端相互接觸形成粘連。1979年，Dedo等[11]使用聚四氟乙烯支架置于前聯(lián)合處，這種支架在不需要行氣管造口術(shù)的情況下可放置2～4周；Parker等[12]最先使用硅橡膠支架置于前聯(lián)合處；之后眾多學(xué)者不斷研究并改進(jìn)喉內(nèi)隔離材料，現(xiàn)今常用的喉內(nèi)隔離物有聚四氟乙烯支架、各類金屬支架、軟骨以及硅膠膜。由于硅膠膜具有良好的生物相容性，優(yōu)異的耐高溫、耐化學(xué)性能，優(yōu)良的機(jī)械性能，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。喉模的大小應(yīng)根據(jù)粘連的面積來決定，理論上喉模應(yīng)完全覆蓋聲帶創(chuàng)面，使前聯(lián)合及雙側(cè)聲帶前端無法接觸，有學(xué)者[8]認(rèn)為喉模應(yīng)固定于喉正中位，上端不超過會厭根部(室?guī)?，下端不超過聲帶下緣1 cm ，寬度應(yīng)保證聲帶邊緣創(chuàng)面在愈合期間相互無接觸。Benmansour等[13]使用Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器將固定喉模的線從喉內(nèi)穿出皮膚，下穿刺點(diǎn)位于環(huán)甲膜，上穿刺點(diǎn)位于甲狀軟骨中部，將線的末端在頸前的紐扣上固定打結(jié)。陳健等[14]在患者術(shù)腔暴露允許的情況下，使用Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器將硅膠膜通過喉內(nèi)徑路置入，將硅膠膜送入喉腔，嵌入前聯(lián)合部，首先帶線針穿入硅膠膜下端，向上間距8至10 mm從同側(cè)穿入硅膠膜中上部，第一針從聲門下經(jīng)環(huán)甲膜穿出，第二針從前聯(lián)合、會厭根進(jìn)針，再穿過甲狀軟骨到頸外，若甲狀軟骨鈣化或穿甲狀軟骨困難時(shí)，上移穿刺點(diǎn)，經(jīng)甲狀軟骨切跡上穿出，將線末端于頸前的紐扣處固定打結(jié)以固定硅膠膜。 Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器的出現(xiàn)方便了喉模的放置，簡化了操作，但是Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器只適合在大喉鏡下使用，對于喉腔暴露困難且只能使用小喉鏡者則無法使用，并且Lichtenberger縫合器價(jià)格昂貴，并不普及，限制了其臨床應(yīng)用[14]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)25%的患者(20例中有5例)喉腔不能通過大型喉鏡暴露，這些患者中使用Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器的可能性不大[15]。有學(xué)者[14,16]在缺乏Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器或者由于各種原因患者無法使用Lichtenberger喉鏡內(nèi)縫合器時(shí)，選擇喉外徑路，將喉模固定于前聯(lián)合處，也取得一定效果。

對于喉模留置時(shí)間，目前仍沒有達(dá)到共識，影響喉模留置時(shí)間的因素包括聲門狹窄程度、聲帶粘連的深度、喉模類型以及操作者的臨床經(jīng)驗(yàn)。 如果在聲帶創(chuàng)面完全上皮化之前移除喉模，聲帶可能再次粘連； 如果喉模放置時(shí)間過長，則聲帶創(chuàng)面可能會出現(xiàn)新的肉芽、壞死和瘢痕。各研究報(bào)道的喉模置入時(shí)間從2周到6周不等[4,13,16～18]。Chen等[17]觀察到在移除喉模時(shí)，7例患者聲帶創(chuàng)面被假膜所覆蓋，37例患者聲帶創(chuàng)面無假膜，7例聲帶被假膜所覆蓋的患者在長達(dá)1年的隨訪中均再次形成聲帶粘連，而37例聲帶無假膜的患者只有一例患者再次形成聲帶粘連，說明假膜的出現(xiàn)提示聲帶再次粘連的風(fēng)險(xiǎn)高；若發(fā)現(xiàn)聲帶創(chuàng)面有假膜，喉模的放置時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長。支撐喉鏡下喉模放置適用于成人喉部軟骨支架完整者，粘連局限于聲帶膜部，粘連厚度<1 cm，聲帶運(yùn)動正常，狹窄未明顯累及聲門上、下者。對于部分有喉外傷史的患者，如果合并有軟骨支架缺失或移位，或出現(xiàn)聲門下、氣管等聯(lián)合性狹窄，不應(yīng)實(shí)施此類手術(shù)[8]。

大多數(shù)學(xué)者對喉模放置治療聲帶粘連的療效給與了肯定，但喉模放置也存在許多并發(fā)癥，常見并發(fā)癥有肉芽腫的形成、皮膚感染、縫線脫落導(dǎo)致呼吸困難等。因此，對放置喉模的患者術(shù)后隨訪要仔細(xì)，出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)要及時(shí)處理，特別是縫線脫落導(dǎo)致呼吸困難者。

5 聲帶粘連分離聯(lián)合藥物治療

5.1絲裂霉素C(mitomycin-C，MMC) MMC是一種傳統(tǒng)的化療藥物，但它也是一種具有高度預(yù)防組織纖維化能力的化合物。MMC的抗纖維化活性可能與其抑制成纖維細(xì)胞增殖有關(guān)。Szabó等[19]觀察到MMC處理的聲帶肌成纖維細(xì)胞中α-SMA(alpha-smooth muscle actin)表達(dá)和傷口愈合活性顯著降低，并體外實(shí)驗(yàn)證明了MMC具有逆轉(zhuǎn)TGF-β(transforming growth factor β)誘導(dǎo)的聲帶肌成纖維細(xì)胞分化的潛力。MMC用于治療聲帶粘連存在爭議，Spector等[20]發(fā)現(xiàn)在犬模型中進(jìn)行聲帶粘連分離后局部涂擦MMC可降低術(shù)后聲帶粘連的形成；在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，Roh等[21]認(rèn)為局部涂擦MMC可預(yù)防經(jīng)口喉顯微手術(shù)后的聲帶粘連和發(fā)聲困難的發(fā)生;Unal等[22]報(bào)導(dǎo)了一例內(nèi)窺鏡下單純聲帶粘連切開術(shù)聯(lián)合MMC局部涂擦治療先天性喉蹼的成功案例；Roh等[23]使用內(nèi)鏡下聲帶粘連分離聯(lián)合MMC局部涂擦治療一例先天性喉蹼合并會厭發(fā)育不全的患者，雖然術(shù)后患者聲音質(zhì)量未得到明顯改善，但在兩年的隨訪中，聲帶無粘連；在一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的人體實(shí)驗(yàn)中，與鹽水對照組相比較，MMC局部涂擦組峰值吸氣流量改善幅度及持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]；有文獻(xiàn)[25]報(bào)導(dǎo)局部涂抹MMC 治療聲帶粘連2年后，患者聲帶局部發(fā)生惡變。從MMC用藥劑量及時(shí)間看，研究報(bào)告MMC在人和動物研究中以0.1～10 mg/ml的劑量局部涂抹至患處2～5分鐘不等[22]，從目前已發(fā)表的文獻(xiàn)來看，依然缺乏設(shè)計(jì)良好的大型臨床研究給予高級別的證據(jù)支持MMC的最佳用量、療效及其安全性。

5.2糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于臨床，不僅擁有強(qiáng)大的抗炎、抗感染、免疫抑制功能，而且可以通過抑制轉(zhuǎn)錄而抑制前膠原基因表達(dá)，從而抑制在體瘢痕成纖維細(xì)胞的I、III型膠原合成，誘導(dǎo)在體瘢痕細(xì)胞凋亡。一篇對25項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析文章顯示，手術(shù)切除耳部瘢痕疙瘩后病灶內(nèi)注射曲安奈德，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率僅為15.4%[26]。李俐華等[27]運(yùn)用CO2激光分離聲帶粘連聯(lián)合曲安奈德聲帶粘膜下注射治療16例聲帶粘連患者，在聲帶粘連分離術(shù)后第3天于電子喉鏡下行曲安奈德聲帶黏膜下注射，注射部位位于雙側(cè)聲帶前段、前聯(lián)合和/或雙側(cè)聲帶下方，每點(diǎn)注射0.2～0.3 ml，總劑量1 ml，以后每周注射1次，共3次；術(shù)后隨訪半年，其中14例患者術(shù)后未再發(fā)生聲帶粘連，獲得良好三角形聲門裂形態(tài)，發(fā)聲和呼吸功能明顯改善，1例喉癌及1例喉結(jié)核患者術(shù)后在前連合處再發(fā)聲帶粘連，但呼吸和發(fā)聲較治療前改善。郭瑩等[28]對20例聲帶粘連患者應(yīng)用激光切除粘連帶后立即在兩側(cè)聲帶及前聯(lián)合處多點(diǎn)注射長效激素復(fù)方倍他米松注射液，每點(diǎn)注射0.2～0.3 ml，總劑量1 ml，術(shù)后隨訪半年，1例患者再發(fā)聲帶粘連，19例患者未再發(fā)生聲帶粘連，恢復(fù)正常聲門形態(tài)，嗓音質(zhì)量得到改善。

5.3幾丁糖 幾丁糖為幾丁質(zhì)脫乙?；蟮漠a(chǎn)物，是一種具有良好生物相容性、生物可降解性及生物學(xué)活性的醫(yī)用高分子多糖類物質(zhì)。有研究[29]表明，幾丁糖能夠抑制Ⅰ型膠原基因的過度表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖周期，使處于靜止期細(xì)胞增多并可誘導(dǎo)其凋亡，這可能是幾丁糖能夠預(yù)防聲帶粘連的原因。有學(xué)者[30]在T1b 期聲門型喉癌術(shù)后加用醫(yī)用幾丁糖涂抹于聲帶表面，發(fā)現(xiàn)可以減小聲帶粘連發(fā)生的概率。方銳等[31]比較絲裂霉素和幾丁糖在CO2激光聲帶切除術(shù)后預(yù)防聲帶粘連的效果，發(fā)現(xiàn)絲裂霉素和幾丁糖都能減小聲帶粘連的面積,但幾丁糖較絲裂霉素能更好地預(yù)防CO2激光聲帶切除術(shù)后聲帶粘連的形成。然而幾丁糖的聲帶粘附性差，植入后部分患者出現(xiàn)輕度炎癥及異物反應(yīng)，影響幾丁糖預(yù)防粘連的效果，且藥物作用時(shí)間不確定，降解速度不易控制。

5.4玻璃酸鈉 玻璃酸鈉是組織受損后創(chuàng)面上產(chǎn)生的最主要的氨基葡聚糖，不僅發(fā)揮構(gòu)造作用，而且還具調(diào)節(jié)功能。玻璃酸鈉結(jié)合纖維蛋白，共同構(gòu)成細(xì)胞間的基質(zhì)框架，以此來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖及顆粒組織形成；玻璃酸鈉還可轉(zhuǎn)運(yùn)部分蛋白質(zhì)及多肽，如生長因子等至創(chuàng)面，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。有學(xué)者[32]采用Nd：YAG激光切割粘連的聲帶聯(lián)合經(jīng)皮環(huán)甲膜穿刺聲帶黏膜下注射玻璃酸鈉治療聲帶粘連也取得了不錯(cuò)的效果。但玻璃酸鈉為膠凍樣物，黏膜下玻璃酸鈉注射可使聲帶局部體積增大，從而使聲門間隙縮小，這可能增大再次粘連的風(fēng)險(xiǎn)。

喉內(nèi)應(yīng)用防粘連的藥物治療聲帶粘連效果并不明確，這可能與聲帶粘連的深度有關(guān)。藥物僅是短暫存于聲帶表面，難以取得持久效果，手術(shù)切除病變越深，特別是涉及肌層，聲帶愈合時(shí)間也就越長，藥物預(yù)防粘連效果也就越差。藥物治療中應(yīng)用最廣的是MMC，然而MMC的最佳給藥時(shí)間和劑量尚未統(tǒng)一，且MMC的安全存在爭議，尚需進(jìn)一步的高質(zhì)量前瞻性研究進(jìn)行探討。

6 組織工程技術(shù)

通過組織工程技術(shù)創(chuàng)造新的聲帶是治療嚴(yán)重聲帶瘢痕的潛在方案。雖然仍處于研究階段，但最近多位學(xué)者已在組織培養(yǎng)或動物模型中創(chuàng)造新的聲帶用以代替瘢痕聲帶。Walimbe等[33]在硫醇化透明質(zhì)酸水凝膠中加入Ⅰ和Ⅲ膠原纖維，結(jié)果顯示膠原纖維的摻入增加了水凝膠的機(jī)械性能，也降低了透明質(zhì)酸酶對透明質(zhì)酸的降解和水凝膠膨脹率，基因表達(dá)的差異顯示膠原纖維的加入有利于組織微環(huán)境的重塑。大多數(shù)研究用于聲帶再生的生物材料通常只包含一種或兩種大分子物，如：膠原蛋白、透明質(zhì)酸衍生物或纖維蛋白，這些生物材料與天然聲帶細(xì)胞外基質(zhì)之間的生物化學(xué)成分差異可能會影響其治療效果。有學(xué)者[34]以脫細(xì)胞的牛聲帶固有層為原料，制作出一種可注射的凝膠，這種特異性凝膠中含有大量的硫酸糖胺聚糖和250多種蛋白質(zhì)，分析表明凝膠中的蛋白質(zhì)主要促進(jìn)抗纖維化的生物學(xué)過程，在家兔聲帶損傷模型的體內(nèi)研究表明，在慢性聲帶瘢痕中注射凝膠能顯著降低膠原密度和固有層的組織收縮。

7 結(jié)論

聲帶粘連對于耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)生仍是一個(gè)重大的臨床挑戰(zhàn)，雖然有諸多治療方法，但是仍有一部分患者治療后會發(fā)生再次粘連。黏膜瓣修復(fù)手術(shù)和支撐喉鏡下喉模放置是治療聲帶粘連的有效方法，但黏膜瓣修復(fù)手術(shù)的操作難度高，要求臨床醫(yī)師具備一定的顯微外科功底；支撐喉鏡下喉模放置恢復(fù)時(shí)間長，存在出現(xiàn)感染以及縫線脫落引發(fā)窒息等風(fēng)險(xiǎn)。 MMC的療效及最佳給藥劑量有待進(jìn)一步的高質(zhì)量研究進(jìn)行驗(yàn)證，且其致癌性值得關(guān)注。組織工程技術(shù)治療聲帶粘連有著廣闊的前景，但投入臨床使用還需要更多的研究。