達格列凈對急性心肌梗死合并2型糖尿病患者預后的影響

霍志成 張健 劉房春

300457 天津，泰達國際心血管病醫(yī)院心內科

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管危重癥之一，盡管藥物和再灌注治療取得很大進展，但仍有部分患者發(fā)生心力衰竭導致預后不佳[1]。作為心血管疾病不良預后的獨立危險因素，糖尿病增加AMI患者的遠期死亡風險[2]。AMI合并糖尿病患者的心血管風險管理是臨床治療的重點和難點，傳統(tǒng)口服降糖藥物未能明顯改善患者的心血管預后，有的甚至增加了心血管風險，直到以達格列凈為代表的新型降糖藥鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑的出現(xiàn)，讓人們看到了曙光。薈萃分析提示，SGLT-2抑制劑具有明顯的心血管獲益，是心血管疾病合并2型糖尿病患者的降糖優(yōu)選[3]。然而，當前國內尚缺乏足夠的循證證據(jù)支持達格列凈能夠確切改善這一高危人群的心血管預后。因此，本研究旨在探討達格列凈對AMI合并2型糖尿病患者預后的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性選取2020年1～12月于泰達國際心血管病醫(yī)院住院治療的AMI合并2型糖尿病患者。納入標準：(1)年齡大于18歲；(2)符合AMI診斷標準：心肌肌鈣蛋白I/T或肌酸激酶同工酶-MB>99th參考值上限，心電圖表現(xiàn)為新發(fā)的ST段弓背向上抬高、壓低或T波低平、倒置，并伴有下列情況之一或以上：持續(xù)缺血性胸痛、超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常、冠狀動脈造影異常[4]；(3)符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)中2型糖尿病診斷標準：典型糖尿病癥狀加上空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L或糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，無典型糖尿病癥狀者，需改日復查確認[5]；(4)Killip分級Ⅰ～Ⅲ級；(5)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 ml·min-1·1.73 m-2。排除標準：(1)既往接受過SGLT-2抑制劑治療；(2)血流動力學不穩(wěn)定或安裝輔助循環(huán)裝置；(3)伴有高死亡風險因素，如惡性心律失常、心原性休克等；(4)合并消化道出血、嚴重脫水等血容量嚴重不足情況；(5)嚴重腎損害(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)或透析；(6)合并泌尿系感染；(7)合并惡性腫瘤；(8)合并糖尿病酮癥酸中毒。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，病歷資料收集經(jīng)本院倫理委員會批準豁免簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集與分組 收集患者的臨床資料，包括人口學信息、合并疾病、血生化指標、超聲心動圖指標、Killip分級、心肌梗死類型、冠狀動脈病變支數(shù)、治療方案及用藥種類等情況。入院后第2天根據(jù)患者血糖監(jiān)測、血壓及腎功能情況開具達格列凈處方。根據(jù)是否使用達格列凈將患者分為達格列凈組(單獨服用達格列凈或聯(lián)合其他降糖藥)和對照組(應用除SGLT-2抑制劑以外的其他降糖藥)。

1.2.2 隨訪和研究終點 通過電話、門診或住院病歷進行隨訪，主要終點為心力衰竭或心血管死亡的復合終點，次要終點為全因死亡，藥物相關不良事件包括低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、泌尿生殖感染、截肢、骨折、膀胱癌。隨訪截止日期為2021年7月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床基本資料比較

共入選301例患者，年齡39～85歲，平均(62.3±9.8)歲，其中男性202例(67.1%)，女性99例(32.9%)，達格列凈組163例(54.2%)和對照組138例(45.8%)。兩組年齡、性別、體質指數(shù)、糖尿病病程、合并疾病、Killip分級、心肌梗死類型、血生化和超聲心動圖指標等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表1。

表1 達格列凈組和對照組的臨床基本資料比較

2.2 兩組冠狀動脈病變、治療方案及心血管用藥比較

達格列凈組和對照組的冠狀動脈病變支數(shù)、治療方案、心血管及其他降糖用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表2。

表2 達格列凈組和對照組的冠狀動脈病變、治療方案、心血管用藥比較[例(%)]

2.3 兩組隨訪終點事件比較

所有患者均完成了隨訪，隨訪1～18個月，平均(11.3±3.6)個月。達格列凈組發(fā)生心力衰竭4例、心血管死亡2例、因胃出血死亡1例；對照組發(fā)生心力衰竭5例、心血管死亡9例、因腦出血死亡1例。達格列凈組主要終點發(fā)生率(3.7%比10.1%)和次要終點發(fā)生率(1.8%比7.2%)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，見表3。Kaplan-Meier生存分析顯示，達格列凈組的主要終點生存率(96.3%比89.9%，Log-rankχ2=4.695，P=0.030)和次要終點生存率(98.2%比92.8%，Log-rankχ2=5.036，P=0.025)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，見圖1、2。

表3 達格列凈組和對照組的隨訪終點事件比較[例(%)]

圖1 達格列凈組和對照組心力衰竭或心血管死亡的生存比較

圖2 達格列凈組和對照組全因死亡的生存比較

2.4 藥物相關不良事件

本研究中未觀察到嚴重低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、泌尿生殖感染、腎損傷、截肢、骨折和膀胱癌等不良事件發(fā)生。

3 討論

臨床上，AMI合并2型糖尿病患者的預后不佳，有相當一部分患者在出院后會發(fā)生心力衰竭或心血管死亡等不良事件。本研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈可降低此類患者的心力衰竭或心血管死亡及全因死亡的發(fā)生率，改善患者預后。

研究表明，達格列凈除有降糖作用外對心肌細胞也有保護作用，能帶來明顯的心血管獲益，尤其在預防和治療心力衰竭及降低心血管死亡風險方面。DECLARE-TIMI 58研究[6]結果顯示，達格列凈可顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院風險17%。DECLARE研究心肌梗死人群[7]分析結果顯示，達格列凈可使主要不良心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)風險降低16%，顯著改善心肌梗死患者的心血管結局。上述研究中入選人群以白種人為多，雖然也納入了一定比例的亞洲人群，但尚不能表明達格列凈在中國心肌梗死人群中也可帶來同樣獲益。本研究通過對AMI合并2型糖尿病患者進行平均接近12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，達格列凈可使心力衰竭或心血管死亡發(fā)生率降低6.4%、全因死亡發(fā)生率降低5.4%。從整體來看，本研究結論與上述兩項國外研究基本一致，在一定程度上可以表明達格列凈在中國心肌梗死人群中具有相似的獲益。對主要終點事件進行單獨分析發(fā)現(xiàn)，達格列凈帶來的獲益主要體現(xiàn)在降低心血管死亡方面。這表明，應用達格列凈的患者未來發(fā)生心力衰竭的風險仍然較高，需進行更多靶點的綜合治療以進一步降低此類患者發(fā)生心力衰竭的風險。

此外，DAPA-HF研究[8]結果顯示，達格列凈能顯著降低伴2型糖尿病的射血分數(shù)降低的心力衰竭患者發(fā)生心血管死亡或心力衰竭惡化的風險。而本研究中入選患者的平均射血分數(shù)在50%左右，心功能Killip分級大于Ⅰ級的患者比例較少，雖然整體結果顯示出達格列凈也能帶來獲益，但仍需進一步細化研究人群來明確達格列凈對伴有2型糖尿病的AMI后射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的療效。

在藥物安全性方面，DECLARE-TIMI 58研究[6]安全事件分析結果顯示，與安慰劑相比，達格列凈不增加截肢、骨折和膀胱癌等不良事件，不增加泌尿系統(tǒng)感染風險，生殖道感染發(fā)生率小于1%。DAPA-HF研究[8]安全性分析結果顯示，達格列凈組低血糖、低血容量和腎損傷事件的發(fā)生率與安慰劑組相當。以上研究證實達格列凈的總體安全性良好，但鑒于其潛在的不良反應，且國內研究也有類似報道[9]，本研究中在患者出院前均進行了相關的健康教育和用藥指導，特別是女性和聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑的患者，要注意個人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，故尚未觀察到以往研究中報道的不良事件，但也可能與患者數(shù)量少及隨訪時間短有關，還需擴大樣本量及延長隨訪時間來進一步觀察。

目前，有關達格列凈等SGLT-2抑制劑心血管獲益機制的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑主要通過以下三重機制發(fā)揮心肌保護作用：(1)降低心臟前后負荷：SGLT-2抑制劑可改善血流動力學效應，通過滲透性利尿減輕心臟前負荷，通過降低動脈血壓和改變血管功能減輕心臟后負荷[10]；(2)改善心肌能量代謝：SGLT-2抑制劑可使血液濃縮提升紅細胞壓積，為心肌細胞提供更多氧分和代謝底物，加之排糖可促進脂肪分解輕度升高酮體水平，作為更高效率的產(chǎn)能底物在心肌細胞內充分氧化，增加線粒體內ATP的生成和儲備，改善心肌能量代謝[11-12]；(3)改善心肌重構：SGLT-2抑制劑可抑制心肌細胞的纖維化，減少左心室質量指數(shù)，延緩或改善心臟重構，發(fā)揮心肌保護作用，實現(xiàn)心血管獲益[13]。此外，SGLT-2抑制劑還具有抑制鈉氫交換器活性、保護腎臟、改善內皮細胞功能、降低體重、促進尿酸排泄和抗動脈粥樣硬化等作用，這些也可能是其可能的心血管獲益機制[14-19]。盡管如此，SGTL-2抑制劑心血管獲益的確切機制仍有待進一步深入研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)達格列凈可改善AMI合并2型糖尿病患者的預后，但由于為單中心回顧性研究，樣本量有限，隨訪時間短，并且未能對患者的代謝指標、血壓和超聲心動圖參數(shù)進行隨訪，未來需進行多中心前瞻性研究，擴大樣本量，增加隨訪內容并延長隨訪時間，以便獲得更可靠的循證證據(jù)。

利益沖突：無