唐漢韻 陳淼
528200 佛山,廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院急診科(唐漢韻); 510080 廣州,廣東省人民醫(yī)院急診科(陳淼)
老年心力衰竭(heart failure,HF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段,盡管治療取得一些進(jìn)展,但預(yù)后仍不佳,死亡率仍然很高[1]。中國HF注冊(cè)登記研究結(jié)果顯示:HF患者的平均年齡為66歲,住院時(shí)間7~15 d,院內(nèi)死亡率為5.3%。隨著目前中國人口老齡化加速,HF患病率和死亡率呈逐年上升趨勢,HF年死亡率高達(dá)40%,已經(jīng)成為心血管疾病致死致殘最主要原因[2]。探索并闡明HF發(fā)病機(jī)制及新的治療靶點(diǎn)對(duì)改變HF現(xiàn)狀、降低患病率、死亡率、改善預(yù)后具有十分重要意義。一些研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)影響HF的病情進(jìn)展,進(jìn)而影響預(yù)后。2017年,Tang等[3]首次提出HF相關(guān)的“腸道假說”,認(rèn)為HF可導(dǎo)致腸黏膜缺血,破壞腸道屏障,引起細(xì)菌移位和循環(huán)內(nèi)毒素增加,加重病情進(jìn)展。然而,目前尚無確切證據(jù)表明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與HF發(fā)病機(jī)制之間存在因果關(guān)系。因此,本綜述總結(jié)了老年HF患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展,以期為未來的HF預(yù)防和治療策略提供更多幫助。
腸道菌群大致分為3類:原籍菌、共生菌和外籍菌[4]。原籍菌包括雙歧桿菌屬、類桿菌屬、乳酸菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌,是維持宿主正常生理功能的菌群。共生菌包括芽孢桿菌、枯草桿菌等需氧菌,與原籍菌有共生作用,能夠促進(jìn)原籍菌的生長與繁殖。外籍菌包括志賀菌屬、沙門菌屬、埃希菌屬、葡萄球菌屬、彎曲菌屬、耶爾森菌屬等,屬于過路菌,不在腸道內(nèi)定植,有潛在致病性。腸道菌群受年齡、性別、飲食、生活方式、抗生素使用等多方面因素影響,正常人群腸道菌群與人體環(huán)境處于動(dòng)態(tài)平衡。老年HF患者的腸灌注減少,引起腸黏膜缺血,導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減少,影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[5]。一些研究表明,老年HF患者的腸道有益菌群的豐度隨著HF病情的加重而降低,但致病菌群(如彎曲桿菌、志賀桿菌、沙門菌、耶氏森菌和假絲酵母菌等)的數(shù)量明顯增加[6]。HF患者的腸道菌群的組成及數(shù)量都發(fā)生了明顯的改變,并且HF的病情越嚴(yán)重,改變就越明顯[7]。
老年HF患者的腸道菌群可發(fā)生移位。HF患者的腸道淤血、缺血等損傷,可導(dǎo)致腸道的形態(tài)和通透性發(fā)生改變,而腸道中增加的致病菌群可通過腸道黏膜的屏障,導(dǎo)致腸黏膜中的細(xì)菌濃度顯著升高,引起腸道菌群發(fā)生移位[8-9]。當(dāng)腸道菌群及其產(chǎn)生的內(nèi)毒素入血后,可促使機(jī)體產(chǎn)生局部或全身的炎癥反應(yīng),反過來又引起心腦血管等一系列靶器官的損傷,加重HF病情的進(jìn)展[10]。盡管HF被認(rèn)為是一種慢性全身炎癥性疾病,促炎細(xì)胞因子的水平與HF的嚴(yán)重程度和預(yù)后均有關(guān),但腸道菌群移位的具體機(jī)制尚不清楚[11]。目前,一些研究提出了細(xì)菌移位增加有多種機(jī)制,包括胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的改變,以及宿主免疫防御的異常。研究證明,在HF患者中,血漿中細(xì)菌16SrRNA水平顯著增高[12]。同時(shí)發(fā)現(xiàn),心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)患者中放線菌占優(yōu)勢,與細(xì)菌移位假設(shè)一致。此外,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是革蘭氏陰性菌外膜和促炎細(xì)胞因子釋放最有效的誘導(dǎo)因子之一[13]。既往的研究證實(shí),HF患者血中內(nèi)毒素LPS水平顯著提高,而內(nèi)毒素血癥會(huì)參與HF的全身炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6[14],進(jìn)而抑制心肌收縮、促進(jìn)心肌纖維化、加重心肌細(xì)胞凋亡和壞死,加快HF進(jìn)展[15]。
免疫激活機(jī)制也是腸道菌群影響HF的重要的機(jī)制之一。研究證實(shí),腸道菌群可通過影響腸黏膜免疫,進(jìn)而影響HF[16]。研究發(fā)現(xiàn),Th17細(xì)胞是CD4+的亞型輔助性T細(xì)胞,對(duì)機(jī)體抵抗細(xì)菌和真菌感染至關(guān)重要。Th17細(xì)胞通過分泌IL-17、IL-22和IL-21等炎癥因子和募集中性粒細(xì)胞,介導(dǎo)自身免疫反應(yīng),促進(jìn)心肌炎和心肌缺血再灌注損傷[17]。此外,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Tregs)是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群,可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nT-regs)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aT-regs或iT-regs)。研究發(fā)現(xiàn),HF患者的腸道菌群失調(diào),可通過影響Treg細(xì)胞,增加心肌細(xì)胞的凋亡和心肌纖維化,進(jìn)而加重心肌梗死后的心室重構(gòu)[18]。這些結(jié)果表明,腸道菌群可以通過影響腸道黏膜免疫力來加重老年HF患者的病情,故腸黏膜免疫也可作為治療HF的新靶標(biāo)之一[19]。
TMAO主要通過腸道菌群的左旋肉堿、磷脂酰膽堿和代謝膽堿產(chǎn)生。既往一系列研究結(jié)果顯示,TMAO可用于預(yù)測HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HF患者的循環(huán)TMAO水平增高,與心功能顯著相關(guān),也與HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也相關(guān)[20-22]。薈萃分析研究結(jié)果也顯示,循環(huán)中的TMAO水平與老年HF患者隨訪發(fā)生主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)[23]。TMAO可通過多種機(jī)制介導(dǎo)HF的發(fā)生發(fā)展。一方面,TMAO可能直接促進(jìn)HF的發(fā)展。通過應(yīng)用主動(dòng)脈橫向縮窄誘發(fā)小鼠HF的實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,發(fā)現(xiàn)飼喂含TMAO飲食的小鼠的心室重構(gòu)(包括纖維化、心室擴(kuò)張、左室壁變薄和心功能)較顯著[24]。另一方面,TMAO與左心房容積指數(shù)等舒張功能也相關(guān),提示TMAO的積累可能會(huì)影響組織力學(xué)[25]。
BAs傳統(tǒng)上被視為脂肪和脂溶性維生素的乳化劑,以幫助腸道吸收。初級(jí)BAs,如膽酸和鵝去氧膽酸,是通過肝臟中膽固醇的氧化合成的。然而,結(jié)腸中的微生物群可以進(jìn)一步代謝任何未循環(huán)的BAs,產(chǎn)生次級(jí)BAs,如脫氧膽酸、石膽酸鹽、熊去氧膽酸鹽等。研究表明,HF患者的BAs的組成和池大小都會(huì)發(fā)生改變。例如,在最近一項(xiàng)針對(duì)HF患者的性別匹配對(duì)照(分別為142例和 20例)的小型隊(duì)列研究中,發(fā)現(xiàn)HF受試者的初級(jí)BAs與次級(jí)BAs的比例降低[26]。BAs比率的差異主要是由初級(jí)BAs水平降低所致。此外,次級(jí)BAs分布發(fā)生了變化,盡管總次級(jí)BAs水平保持相似[27]。而BAs和微生物群密不可分,因?yàn)槌跫?jí)BAs被微生物群進(jìn)行生化修飾,而由此產(chǎn)生的BAs池組成會(huì)反過來影響微生物群的分布。由于BAs與CVD相關(guān)過程之間存在許多聯(lián)系,目前大量研究正在探索各種BAs的潛在臨床應(yīng)用,但目前的治療研究結(jié)果尚無定論。其中,奧貝膽酸 (obeticholic acid,OCA),它是一種源自鵝去氧膽酸的合成BAs,也是人類干預(yù)研究中使用的第一種法尼醇核受體(farnesoid nuclear receptor,F(xiàn)XR)激動(dòng)劑[27]。目前,OCA已被FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。一些研究也證明了OCA具有逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝炎患者纖維化的作用[28]。然而,一些研究也發(fā)現(xiàn),OCA也可引起額外的代謝紊亂,例如血脂水平升高。在另一項(xiàng)研究中,發(fā)現(xiàn)另一種次級(jí)BAs熊去氧膽酸鹽對(duì)慢性HF患者的內(nèi)皮功能和炎癥標(biāo)志物有改善作用[29]。
遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的腸道微生物群促進(jìn)發(fā)酵過程,通常會(huì)產(chǎn)生SCFAs,這是盲腸結(jié)腸上皮的主要營養(yǎng)來源,其主要來源于膳食纖維、抗性淀粉和未被上消化道消化的糖或蛋白質(zhì)。值得注意的是,結(jié)腸中產(chǎn)生的多數(shù)SCFAs是簡單的脂肪族2碳、3碳和4碳的SCFAs醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽,分布分別約為60%、20%和20%。其主要通過多種不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及被動(dòng)(濃度依賴性)擴(kuò)散促進(jìn)頂端溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),而在遠(yuǎn)端腸中產(chǎn)生的大部分SCFAs被腸腔重吸收。SCFAs可存在于結(jié)腸和循環(huán)中,是回腸運(yùn)動(dòng)、黏液分泌和緊密連接蛋白表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和維持腸屏障完整性的重要因素[30]。此外,最近在臨床前研究中還發(fā)現(xiàn)產(chǎn)乙酸菌是治療高血壓、不良心臟肥大和纖維化發(fā)展的潛在保護(hù)性干預(yù)措施。結(jié)果表明,在醋酸脫氧皮質(zhì)酮高血壓小鼠模型中,高纖維和醋酸鹽喂養(yǎng)均導(dǎo)致血壓降低,心臟和腎臟纖維化減少,并改善心血管功能[31]。 此外,重要的是要注意SCFAs的藥代動(dòng)力學(xué)在人類和小動(dòng)物之間存在顯著差異,這限制了從動(dòng)物模型直接外推到人類疾病中[32]。
均衡飲食是獲得健康菌群的最有效方法。其中,地中海飲食,包括蔬菜、水果、全谷類、豆類和低紅肉,不僅能促進(jìn)有益于健康狀態(tài)的最佳微生物組成,而且可降低74%的HF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外,在高纖維飼料喂養(yǎng)的高血壓小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)隨著病理性心臟重構(gòu)和心功能的改善,產(chǎn)乙酸的腸道細(xì)菌數(shù)量也增加,故改善飲食方式是改善HF患者腸道菌群的基礎(chǔ)。
益生元是一種膳食補(bǔ)充劑,主要通過選擇性地刺激細(xì)菌的生長和活性,從而對(duì)宿主產(chǎn)生有利的作用。研究發(fā)現(xiàn),益生元低聚果糖可減少大鼠HF模型中的炎癥細(xì)胞的浸潤。此外,雙歧桿菌、乳酸菌和酵母菌等益生菌,可抑制腸道炎癥,修復(fù)腸黏膜屏障,改善腸功能。研究證實(shí),對(duì)大鼠心肌梗死模型給予口服含細(xì)菌植物乳桿菌,可減少心肌梗死面積,改善心功能,從而起到心臟保護(hù)作用[34]。對(duì)HF患者來說,用鏈球菌治療3個(gè)月,C反應(yīng)蛋白等炎癥生物標(biāo)志物水平可明顯降低,心臟收縮功能也有所改善[35]。
抗生素(antibiotics,Abs)也是調(diào)節(jié)腸道菌群的有效方法??股乜捎糜谙c道細(xì)菌易位,進(jìn)而減輕心肌梗死小鼠的全身炎癥反應(yīng),減輕心肌細(xì)胞損傷[36]。一項(xiàng)小樣本觀察性臨床研究發(fā)現(xiàn),多粘菌素B和妥布霉素可降低老年HF患者的體內(nèi)腸道和糞便中的LPS含量,并顯著降低循環(huán)中的IL-1β、IL-6和TNF-α的水平[37]。然而,抗生素使用不當(dāng)也有加重HF的風(fēng)險(xiǎn)。過量的抗生素不僅能殺死體內(nèi)有益細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn),也可破壞腸道菌群的平衡,引起菌群豐度下降和成分改變,而且加重HF進(jìn)展[36]。
FMT也是治療腸道菌群失衡和重建正常腸道功能的重要方法。目前,F(xiàn)MT對(duì)治療艱難梭菌的感染有效[38]。此外,與應(yīng)用Abs處理過的益生菌混合物比較,F(xiàn)MT可更有效地恢復(fù)腸道菌群,改善腸道功能[39]。
腸道菌群失調(diào)、腸屏障功能障礙和(或)菌群代謝產(chǎn)物與老年HF的病情相關(guān)。然而,還需要進(jìn)一步研究腸道菌群在HF中的作用。
利益沖突:無