維生素D與妊娠期糖尿病的研究進(jìn)展

韓曉文，孫 楨，李雪姣，邢 麗

（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100）

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期發(fā)生的不同程度的糖代謝異常［1］。目前其確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，GDM患者存在胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗，與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制相似。近年來妊娠期糖尿病的發(fā)病率不斷升高，全球GDM的發(fā)病率為2%~20%［2］。隨著我國生育政策的調(diào)整，我國GDM的發(fā)病率不斷攀升，薈萃分析顯示我國GDM的發(fā)病率為14.8%［95%CI12.8～16.7%］［3］。GDM可嚴(yán)重威脅母嬰健康，較為常見的并發(fā)癥包括大于胎齡兒和巨大兒、子癇前期、羊水過多、死產(chǎn)、新生兒并發(fā)癥等。另外GDM可能會增加后代出現(xiàn)肥胖、糖耐量受損及代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)［4］。研究表明，高齡、肥胖、不良的生活方式、多囊卵巢綜合征、維生素D缺乏、環(huán)境污染及遺傳易感性都與GDM的發(fā)病密切相關(guān)［5］。

維生素D為類固醇衍生物，主要生理功能包括調(diào)節(jié)鈣、磷代謝、促進(jìn)骨骼生長及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化等。另有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)、腫瘤發(fā)生等方面也有重要影響。近年來維生素D與GDM的關(guān)系引起了廣泛關(guān)注。動(dòng)物研究提示，維生素D可促進(jìn)胰腺外分泌作用，并可改善胰島素抵抗。妊娠期婦女中維生素D的缺乏高發(fā)，患有妊娠期糖尿病的患者的胰島素抵抗與其體內(nèi)維生素D水平存在關(guān)聯(lián)。因此本文對維生素D缺乏與GDM的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對GDM的預(yù)防和治療提供參考。

1維生素D的缺乏對于GDM發(fā)生的影響

1.1 維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn) 維生素D是一種脂溶性維生素，人體內(nèi)有維生素D2和維生素D3兩種形式。只有很少的食物天然含有維生素D，皮膚合成是維生素D的主要天然來源。但是來自膳食或皮膚合成的維生素D不具有生物活性，需要由酶催化成有活性的代謝產(chǎn)物才可發(fā)揮生物學(xué)作用。維生素D首先在肝臟中被酶催化成25-羥基維生素D3［25（OH）D3］，這是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式，可通過測定其濃度評價(jià)體內(nèi)維生素D水平。25（OH）D3繼續(xù)在腎臟中被催化成1，25-二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］，這是維生素D的活性形式，可與維生素D受體（VDR）結(jié)合后調(diào)控基因表達(dá)。目前對于人體維生素D缺乏的判定沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的推薦標(biāo)準(zhǔn)見表1。但是我國尚未制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)研究采用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，多數(shù)研究采用的是美國內(nèi)分泌協(xié)會推薦的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)

1.2 妊娠婦女的維生素D缺乏情況 人群中普遍存在維生素D缺乏，而孕婦更易出現(xiàn)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)孕婦（如素食者、高緯度地區(qū)居民、應(yīng)用防曬或御寒衣物者及膚色深者等）［9］。一項(xiàng)納入953例上海健康孕婦的研究［10］結(jié)果顯示，妊娠期維生素D的平均水平僅為16 ng/ml（11～21 ng/ml），其中維生素D嚴(yán)重缺乏率為31.8%，維生素D缺乏率為40.7%，維生素D不足率為25.1%，維生素D充足的僅為2.4%。維生素D的缺乏與孕周及緯度密切相關(guān)，50例中國東北地區(qū)孕婦在未補(bǔ)充維生素D的情況下，分別測定妊娠8周±3 d，20周±3 d，32周±3 d血清25-（OH）D3的濃度，中位數(shù)分別是28.29、39.23和40.03 nmol/L，受試者中妊娠早、中、晚期維生素D缺乏的比例分別為96%、78%和76%［11］。這提示在我國高緯度地區(qū)妊娠期婦女維生素D缺乏率高，而孕早期可能更容易出現(xiàn)維生素D的缺乏。另外維生素D的缺乏可能與季節(jié)密切相關(guān)。一項(xiàng)納入50例夏冬季的觀察研究［12］中，將納入者分為夏季GDM組、冬季GDM組，夏季健康受試者組及冬季健康受試者組，分別測定各組血清25-（OH）D3水平。四組孕婦血清25-（OH）D3平均水平均低于正常水平，且冬夏GDM組25-（OH）D3水平明顯低于冬夏健康受試者組（P＜0.05），冬季GDM組25-（OH）D3水平顯著低于夏季GDM組（P＜0.05），冬季健康受試者組25-（OH）D3水平顯著低于夏季健康受試者組（P＜0.05）。居住城市也會影響妊娠期維生素D水平。2011—2012年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，居住在城市的孕婦血清25-（OH）D3的含量P50（P25～P75）為15.41 ng/ml（11.79～20.23），大城市孕婦血清25-（OH）D3的含量為14.71 ng/ml（11.15～19.07），中小城市孕婦血清25-（OH）D3的含量為16.02 ng/ml（12.65～21.365），大城市孕婦血清25-（OH）D的含量顯著低于中小城市（P＜0.001）［13］。因而對于居住在北方地區(qū)大城市的孕婦，其發(fā)生維生素D缺乏的概率可能高于其他地區(qū)的孕婦，臨床要引起足夠的重視，尤其是對于孕早期的孕婦。

1.3 維生素D的缺乏與GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 目前關(guān)于維生素D的缺乏與GDM的發(fā)生相關(guān)性研究結(jié)果并不完全一致。一項(xiàng)納入29項(xiàng)前瞻性和巢式病例對照研究的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)比血清維生素D正常的孕婦高26%（OR:1.26；95%CI：1.13，1.41）。維生素D不足及缺乏與GDM的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的正相關(guān)（OR:1.23；95%CI：1.11，1.35），劑量反應(yīng)分析顯示，血清維生素D濃度與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的U型非線性關(guān)聯(lián)（P＜0.001），血清維生素D濃度在40～90 nmol/L之間的患者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［14］。進(jìn)一步研究顯示，妊娠期婦女血25-（OH）D3濃度每下降12.5 nmol/L，其患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)就增加29%［15］。一項(xiàng)納入9個(gè)隊(duì)列研究和6個(gè)巢式病例對照研究（40 788例參與者及1 848個(gè)病例）的薈萃分析了血清25-（OH）D3與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，血清25-（OH）D3每增加10 nmol/L，GDM風(fēng)險(xiǎn)降低2%（效應(yīng)量：0.98；95%CI：0.98，0.99；I2=85%，P＜0.001）［16］。

但有部分研究顯示，妊娠期維生素D缺乏與GDM發(fā)病之間并無相關(guān)性。Park等［17］測定523例韓國孕婦在妊娠12～14周、20～22周和32～34周時(shí)的血清25-（OH）D3水平并進(jìn)行胎兒超聲檢查，校正了母親年齡及體質(zhì)指數(shù)的影響后，校正logistic回歸分析發(fā)生妊娠期糖尿病、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)與血清25-（OH）D3水平中沒有相關(guān)性。妊娠結(jié)局如流產(chǎn)、Apgar 1、Apgar 5和出生體重與妊娠早、中、晚期產(chǎn)婦血清25-（OH）D3水平無關(guān)。Boyle［18］在1 710例新西蘭婦女中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究中，25-（OH）D3平均濃度為72.9 nmol/L，23%25-（OH）D3濃度為75 nmol/L（OR2.3；95%CI1.1，5.1）。雖然妊娠15周時(shí)孕婦體內(nèi)25-（OH）D3水平缺乏與GDM的發(fā)生有關(guān)，但校正體質(zhì)量指數(shù)和種族后，這種影響并不顯著（OR1.8；95%CI0.8，4.2）。新西蘭地區(qū)陽光照射充足，因而其地區(qū)妊娠期婦女中維生素D水平較高。維生素D缺乏與GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性還需要有更大規(guī)模、涵蓋不同地區(qū)、不同種族的研究加以驗(yàn)證。

1.4 VDR基因多態(tài)性與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性 維生素D通過VDR在多種途徑中起著至關(guān)重要的作用，包括免疫調(diào)節(jié)特性、胰島素分泌、鈣穩(wěn)態(tài)等。Shaat Nael［19］采用Quantstudio 7 Flex系統(tǒng)對376例既往有GDM病史的女性維生素D受體（VDR）［rs731236、rs7975232、rs10735810和rs1544410］、維生素D結(jié)合蛋白（DBP）［rs7041和rs4588］基因的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）細(xì)胞色素P450家族27亞家族B成員1（CYP27B1）［rs10877012和rs4646536］進(jìn)行TaqMan等位基因鑒定。在校正了體質(zhì)指數(shù)、年齡和種族后，發(fā)現(xiàn)VDR rs1544410多態(tài)性的a等位基因功能指數(shù)增加相關(guān)（每個(gè)等位基因的差異=3.56 nmol/L，95%CI:0.456 7～6.674；P=0.03）。DBPrs7041多態(tài)性的a等位基因被發(fā)現(xiàn)與25（OH）D3水平相關(guān)（每個(gè)等位基因的差異=-5.478 nmol/L，95%CI:-8.315～-2.641；P=0.000 2），以及DBP rs4588多態(tài)性的t等位基因（OR=-6.319，95%CI：-9.466～-3.171；P=0.000 1）。研究表明，VDR基因的rs1544410多態(tài)性可能與妊娠合并GDM婦女的胰島素分泌增加有關(guān)。

Mokarram等［20］探討VDR基因啟動(dòng)子CpG島在妊娠期糖尿病人群和健康受試者中的甲基化模式及在伊朗孕婦中的易感性。該研究共招募240例伊朗孕婦，其中包括120例GDM婦女和120例非GDM婦女。分離外周血DNA，用亞硫酸氫鈉進(jìn)行化學(xué)修飾。甲基化特異性PCR（MSP）測定VDR啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，MSP數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，GDM和非GDM孕婦均存在VDR基因未甲基化的啟動(dòng)子。提示VDR啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與GDM易感性之間無明顯相關(guān)性。Liu等［21］探討了武漢地區(qū)VDR基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）rs154410、rs7975232、rs731236、rs2228570和rs739837是否有助于GDM風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。共招募1 684例孕婦（826例GDM患者和858例健康妊娠受試者），兩組檢測的VDR基因SNPs基因型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。校正年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史后，logistic回歸分析結(jié)果顯示，4個(gè)基因型模型中5個(gè)SNPs與GDM均無相關(guān)性（P＞0.05）。此外，在所檢測的5個(gè)VDR基因SNPs中，未發(fā)現(xiàn)與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因-基因交互作用，武漢地區(qū)VDR基因SNPs rs154410、rs7975232、rs731236、rs2228570和rs739837與GDM發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)或基因-基因交互作用。因此VDR基因多態(tài)性與GDM風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性還需要更多設(shè)計(jì)良好的臨床研究來驗(yàn)證。

2 補(bǔ)充維生素D對于GDM的預(yù)防及治療作用

2.1 補(bǔ)充維生素D對GDM患者血糖代謝的影響 OJo等［22］應(yīng)用Meta分析評價(jià)了維生素D對于GDM患者血糖及胰島素的影響，研究共納入5個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)（維生素D的補(bǔ)充量為1 000～4 762 IU/d），其中包括173例受試者及153例對照者。結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D可使GDM患者空腹血糖平均降低0.46 mmol/L（-0.68，-0.25）（P＜0.001），糖化血紅蛋白平均降低0.37%（-0.65，-0.08）（P＜0.01），血清胰島素平均降低4.10μIU/ml（-5.50，-2.71）（P＜0.001）。Yap等［23］探討了維生素D治療對GDM發(fā)病率的影響。研究納入了妊娠20周前、血清25-（OH）D3水平＜80 nmol/L（32 ng/ml）的澳大利亞孕婦，隨機(jī)分為維生素D高劑量組（90例）和維生素D低劑量（89例）。兩組受試者分別口服維生素D35 000 IU/d及400 IU/d（推薦妊娠期補(bǔ)充量）直至生產(chǎn)。主要終點(diǎn)目標(biāo)是妊娠26～28周的糖耐量試驗(yàn)，次要終點(diǎn)包括新生兒血清25-（OH）D3、產(chǎn)婦及新生兒結(jié)局。結(jié)果顯示維生素D高劑量組（12例，8%）和維生素D低劑量組（7例，13%）GDM的發(fā)病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25）。維生素D高劑量組新生兒臍帶中25-（OH）D3顯著高于維生素D低劑量組［（46±11）vs（29±12）ng/ml，P＜0.001］，且維生素D低劑量組后代更容易發(fā)生維生素D缺乏（24%vs10%，P=0.06）。研究提示，妊娠期維生素D治療不能降低GDM發(fā)病率，但妊娠早期25-（OH）D3水平與糖耐量試驗(yàn)空腹和2 h血糖水平呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.368和-0.349，P均＜0.01），這提示妊娠早期低水平25-（OH）D3可能是GDM的獨(dú)立預(yù)測因素。因?yàn)楸狙芯恐屑{入的受試者血清25-（OH）D3水平＜80 nmol/L（32 ng/ml），使用的標(biāo)準(zhǔn)高于大多數(shù)研究使用的50 nmol/L（20 ng/ml），因而補(bǔ)充維生素D對于妊娠期糖尿病發(fā)病率的改善需要更多研究。

Valizadeh等［24］評價(jià)了GDM患者在產(chǎn)前12～32周補(bǔ)充維生素D對于產(chǎn)后血糖及胰島素抵抗的影響。妊娠12～32周患有妊娠期糖尿病的患者被隨機(jī)分配到干預(yù)組（立即測定血清25-（OH）D3水平，n=48）和對照組（儲存血清，產(chǎn)后6～12周測定血清25-（OH）D3水平，n=48）。干預(yù)組中25-（OH）D3＜30 ng/ml的受試者整個(gè)妊娠期補(bǔ)充總量700 000 IU的維生素D3。產(chǎn)后6～12周測定干預(yù)組及對照組的糖耐量試驗(yàn)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白及25-（OH）D3水平。各組間平均空腹血糖、2 h血糖和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)無顯著差異。在產(chǎn)婦和新生兒的結(jié)局方面，兩組之間沒有顯著差異。目前研究提示，孕期補(bǔ)充維生素D可能降低GDM患者孕期血糖，但是對其產(chǎn)后血糖影響較小，但是補(bǔ)充維生素D對于糖尿病發(fā)病率的改善還需要更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照研究。

2.2 補(bǔ)充維生素D對胰島素敏感性相關(guān)指標(biāo)的改善 1986年首次報(bào)道了胰島素分泌異常者存在維生素D缺乏，當(dāng)補(bǔ)充維生素D 6個(gè)月后其胰島素分泌恢復(fù)正常。1997年Rudnicki［25］的研究顯示，妊娠期糖尿病患者補(bǔ)充維生素D，可增加其胰島素的敏感性。除了單獨(dú)補(bǔ)充維生素D外，維生素D和鈣劑的聯(lián)合補(bǔ)充也成為GDM的治療的潛在方案。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)評估了聯(lián)合補(bǔ)充鈣和維生素D對妊娠期糖尿病患者代謝狀況影響，研究共納入56例孕周24～28周的GDM患者，與安慰劑組（n=28）相比，維生素D組（n=28）給予鈣1 000 mg/d聯(lián)合50 000 IU維生素D32次（基線及干預(yù)期的第21天）共6周。結(jié)果表明，GDM患者合補(bǔ)充鈣和維生素D可以改善其代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為血清胰島素水平［（-13.55±35.25）vs（+9.17±38.50）pmol/l，P=0.02］和HOMA-IR［（-0.91±1.18）vs（+0.63±2.01），P=0.001］明顯降低，定量胰島素敏感性指數(shù)（QUICKI）［（+0.02±0.03）vs（-0.002±0.02），P=0.003］明顯增加［26］。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)評估了不同劑量的維生素D補(bǔ)充對妊娠期糖尿?。℅DM）孕婦糖代謝、脂質(zhì)濃度、炎癥和氧化應(yīng)激水平的影響。研究納入了133例孕24～28周的患有妊娠期糖尿病的孕婦。患者被隨機(jī)分為對照組、低劑量組、中劑量組及高劑量組。對照組（n=20）服用安慰劑（蔗糖，1粒/d），低劑量組（n=38）給與每日推薦攝入量200 IU維生素D（維生素D2），中劑量組（n=38）每月攝入維生素D 50 000 IU（2 000 IU/d，25 d），高劑量組（n=37）攝入維生素D 50 000 IU/2周（4 000 IU/d，12.5 d）。結(jié)果顯示高劑量補(bǔ)充維生素D（50 000 IU/2周）可顯著降低胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和總膽固醇水平（P＜0.05）［27］。一篇納入6項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析評價(jià)了補(bǔ)充維生素D對GDM患者糖代謝的影響，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D明顯降低了穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)，并且明顯增加QUICKI［28］。以上結(jié)果表明，維生素D補(bǔ)充可以改善胰島素抵抗水平，提高胰島素敏感性。一項(xiàng)Meta分析評價(jià)了維生素D治療GDM的療效。研究納入5項(xiàng)亞洲地區(qū)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，共285例受試者。結(jié)果顯示，干預(yù)組較對照組的血清25-（OH）D3水平高［MD=25.97，95%CI=（12.37，39.57）］，空腹胰島素水平低［MD=-3.18，95%CI=（-3.32，-3.05）］，穩(wěn)態(tài)模式評估法的胰島素抵抗指數(shù)低［MD=-1.07，95%CI=（-1.80，-0.24）］，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但2組空腹血糖水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前的研究提示，維生素D可能通過改善患者的胰島素抵抗而對妊娠期糖尿病達(dá)到一定的治療效果。但由于目前缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)支持，還需進(jìn)行更多隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證［29］。

2.3 維生素D調(diào)節(jié)胰島素敏感性的機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，VDR存在于胰腺β細(xì)胞、骨骼肌、肝和脂肪等胰島素反應(yīng)組織中，維生素D與VDR結(jié)合后，可以使胰島素受體表達(dá)增加或提高受體磷酸化程度，并可通過激活過氧化物酶體增殖激活受體δ（PPAR-δ）來調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，提高胰島素敏感性［30］。維生素D可通過下丘腦室旁核VDR發(fā)揮減少攝食、降低體重、改善糖耐量和胰島素敏感性的作用［31］。另外，維生素D還可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)增加胰島素敏感性。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性升高容易引起和加重胰島素抵抗，從而降低胰島素敏感性。維生素D抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能通過招募葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位，從而間接影響胰島素抵抗［32］。維生素D能下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白介素-6等炎癥因子的基因表達(dá)，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1和促進(jìn)脂聯(lián)素產(chǎn)生而提高胰島素敏感性［33］。胰島β細(xì)胞通過分泌胰島素在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，維生素D具有有效的抗氧化作用，可消除氧活性簇直接損害胰β細(xì)胞［34］。維生素D在胰島素分泌、β細(xì)胞內(nèi)鈣通量和β細(xì)胞存活中起調(diào)節(jié)作用。1，25（OH）2D3在胰腺β細(xì)胞中與VDR結(jié)合而發(fā)揮作用，增加了胰島素的分泌［35］。維生素D代謝相關(guān)基因的改變可能會影響血漿維生素D濃度和活性進(jìn)而參與妊娠期糖尿病的發(fā)病。研究［36］發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病孕婦血中VDR濃度顯著高于健康受試者［（26.23±4.82）vs（23.13±7.40）pg/ml，P=0.028］；妊娠期糖尿病孕婦CYP24A1 mRNA和VDR mRNA在胎盤組織的表達(dá)均顯著高于健康受試者，分別為［（2.71±1.77）vs（1.61±0.66），P=0.021）］和［（2.32±1.37）vs（1.10±0.50），P=0.023］；而妊娠期糖尿病孕婦CYP27B1 mRNA的表達(dá)則顯著低于健康受試者［（1.03±0.64）vs（1.68±0.69），P=0.042）］。

2.4 補(bǔ)充維生素D對GDM母嬰結(jié)局的影響

2.4.1 補(bǔ)充維生素D對于GDM母嬰結(jié)局 Asemi等［37］的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，GDM孕婦連續(xù)補(bǔ)充維生素D 6周可降低孕婦羊水過多和嬰兒高膽紅素血癥的發(fā)生率，但是對于剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體重和Apgar評分無影響。一篇納入17個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析評價(jià)了維生素D補(bǔ)充對妊娠期糖尿病患者血脂及新生兒預(yù)后影響。研究共納入1 432例患者，其中試驗(yàn)組704例，對照組728例。Meta分析結(jié)果表明，維生素D補(bǔ)充能夠顯著降低患者血清總膽固醇［MD=-6.11，95%CI=（-7.17，-5.04）］、低密度脂蛋白膽固醇［MD=-10.80，95%CI=（-14.72，-6.89）］、三酰甘油［MD=-8.11，95%CI=（-10.09，-6.13）］水平，顯著升高患者血清25-（OH）D［MD=45.45，95%CI=（41.98，48.92）］和血清高密度脂蛋白膽固醇水平［MD=2.77，95%CI=（1.59，3.96）］。維生素D補(bǔ)充還可以顯著降低高膽紅素血癥［RR=0.49，95%CI=（0.35，0.68）］、早產(chǎn)［RR=0.44，95%CI=（0.27，0.72）］和新生兒住院［RR=0.44，95%CI=（0.29，0.67）］發(fā)生率［38］。

2.4.2 補(bǔ)充維生素D對于嬰幼兒遠(yuǎn)期影響 妊娠期間由于胎兒對于維生素D生理需求增加，孕婦血清25-（OH）D逐漸下降。維生素D水平低的婦女在懷孕期間補(bǔ)充維生素D可以改善胎兒生長，降低胎齡小、子癇前期、早產(chǎn)和妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D水平充足的母親，其后代的牙釉質(zhì)缺陷、注意力缺陷、多動(dòng)障礙和自閉癥更少。因此所有孕婦都應(yīng)該補(bǔ)充600 IU/d的維生素D3。證據(jù)表明較高的維生素D劑量（1 000～4 000 IU/d）可能有利于獲得更好的母嬰結(jié)果［39］。

3 妊娠期維生素D的攝入量推薦

目前關(guān)于妊娠期間應(yīng)該補(bǔ)充多大劑量的維生素D尚未達(dá)成一致的結(jié)論。2000年“中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量”推薦孕期維生素D的攝入量為400 U/d。2010年美國國家醫(yī)學(xué)研究院建議所有育齡期女性（包括處于妊娠期和哺乳期）維生素D的推薦攝入量為600 IU/d［40］。研究認(rèn)為妊娠期間每日給予1 000~2 000 IU維生素D是安全的［41］。但是尚未就應(yīng)補(bǔ)充何種形式的維生素D達(dá)成一致，建議盡可能補(bǔ)充維生素D3而非維生素D2。但是維生素D的補(bǔ)充并不是越多越好，補(bǔ)充過多維生素D可能會引起維生素D的中毒。維生素D中毒后果是高鈣尿癥和高鈣血癥，僅見于25（OH）D3水平＞88 ng/ml（220 nmol/L）時(shí)［42］。因此，由于個(gè)體通過日光照射和食物所補(bǔ)充的維生素D量各有差異，孕婦應(yīng)該根據(jù)自身情況額外補(bǔ)充維生素D制劑。

妊娠期糖尿病已成為產(chǎn)科常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害母嬰健康。目前二胎、三胎政策的放開使得高齡孕婦增多，GDM的發(fā)病率也逐漸上升，因此如何更有效預(yù)測、預(yù)防及治療GDM來改善孕產(chǎn)婦及新生兒的預(yù)后，已成為全球研究的熱點(diǎn)問題。維生素D與GDM密切相關(guān)，低血清25（OH）D3水平可能是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，維生素D通過影響胰島素抵抗、胰腺β細(xì)胞功能等機(jī)制來改善及預(yù)防GDM，妊娠期補(bǔ)充適當(dāng)?shù)木S生素D可能是防治GDM的有效措施之一。但是維生素D是否直接參與了GDM的發(fā)病等尚不明確。維生素D缺乏與GDM的發(fā)生以及補(bǔ)充維生素D對GDM影響等方面存在爭議。未來需要更大規(guī)模、長期、多地區(qū)的研究來進(jìn)行評估。另外維生素D的補(bǔ)充劑量、時(shí)間和藥物不良反應(yīng)等有待進(jìn)一步研究。

《天津藥學(xué)》雜志要求

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2.表示量和單位依照GB3000～3102《量和單位》系列標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。法定單位用符號表示，不宜用中文書寫（如用ml、mg、min分別表示毫升、毫克、分鐘等）。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的時(shí)間概念用符號表示，如藥物半衰期。禁止使用非法定計(jì)量單位（包括臨床實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目的單位），如“N”（當(dāng)量濃度）、“M”（克分子濃度）、“ppm”（百萬分之一），應(yīng)當(dāng)改寫成“mol/L”和“10-6”。

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例1秦永平，黃英，梁茂植，等.血清中羅紅霉素的高效液相色法測定[J].藥物分析雜志，1997，17(4)：249-251.

例2 Delatour F，Le Guludec D，Caron F，et al.Effect of asingleoral dose of two erythromycin ethylsuccinate formulations on gastric emptying in healthy Volunteers:a scintigraphic study[J].Fundam Clin Pharmacol，1998,12（3）：292-293.

書籍：編著者（三名以內(nèi)寫全，第四名略去寫等）.書名［M］.版次.出版地：出版者，年：起-止頁.

例1 陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué)[M].第14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：243-245.

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