西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療老年腔隙性腦梗死的療效及對(duì)患者腦損傷、血液流變學(xué)及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響

郝濤，陳斌，沈曉娟

1.寶雞高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 寶雞 721000；

2.西安鳳城醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安710018；

3.西安大興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安710016

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病，其是指因腦組織深穿支動(dòng)脈在長(zhǎng)期高血壓影響下導(dǎo)致血管壁病變而誘發(fā)的微梗死或軟性化病變，其經(jīng)慢性愈合后形成不規(guī)則腔隙或陷窩，發(fā)生于腦干深部白質(zhì)、丘腦、腦橋等部位的占腦梗死的四分之一，其多見(jiàn)于中老年，患者中約有四分之一可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展，預(yù)后較差[1-2]。目前，臨床尚無(wú)治療LI 的特效治療方法，以對(duì)癥治療為主，以期達(dá)到控制病情的目的。但隨著LI患者病情進(jìn)展，患者腦部血流及血管功能受影響，若不能進(jìn)行及時(shí)有效的治療，患者認(rèn)知功能可能因此受損。阿司匹林是臨床用于治療缺血性腦血管疾病的常用藥物，具備抑制血小板聚集的作用[3]。西洛他唑是新型的選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具備抗血小板凝集及擴(kuò)張腦血管、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。此前有研究認(rèn)為，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林用于治療腦梗死不僅可強(qiáng)化抗栓作用，還可減輕患者腦水腫，具有腦保護(hù)作用[4]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可衡量腦實(shí)質(zhì)損害程度，內(nèi)皮素(endothelin，ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)分泌異?？蓪?dǎo)致急性腦循環(huán)障礙，因此臨床可選擇上述指標(biāo)用于評(píng)估老年LI 腦損傷程度及腦循環(huán)情況。本研究旨在觀察西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療老年LI的臨床療效，并探討其對(duì)患者腦損傷、血液流變學(xué)及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年11月寶雞高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的102例老年LI患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國(guó)腦血管病一級(jí)預(yù)防指南2015》中LI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者；②年齡＞60 歲者；③初次確診者；④患者及其家屬知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前意識(shí)模糊或存在意識(shí)障礙者；②存在一年內(nèi)腦梗死病史者；③合并精神障礙或認(rèn)知功能障礙者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎等慢性疾病者；⑤存在藥物濫用史或酒精依賴史者；⑥合并出血性或缺血性腦血管疾病者；⑦合并惡性腫瘤者；⑧研究用藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組51例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對(duì)照組t/χ2值P值例數(shù)51 51男31(60.78)33(64.71)女20(39.22)18(35.29)0.168 0.682性別 年齡(歲)67.85±5.48 68.37±5.73 0.468 0.641病程(d)3.66±0.85 3.84±0.91 1.032 0.304合并高血壓16(31.37)14(27.45)0.189 0.664

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括予以調(diào)脂、降低血液黏稠度、肝素抗凝等藥物治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予阿司匹林維C腸溶片(生產(chǎn)企業(yè)：黑龍江百泰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：阿司匹林50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960293)口服治療，2 片/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，予以西洛他唑(生產(chǎn)企業(yè)：浙江金立源藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113411)口服，1片/次，2次/d。上述療程均持續(xù)12周，治療過(guò)程中持續(xù)隨訪患者。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 ①血清指標(biāo)：治療前、治療12 周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于含乙二胺四乙酸二鈉及抑肽酶的試管中，離心后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清NSE 水平，試劑盒由北方生物技術(shù)研究所提供，使用放射免疫分析法檢測(cè)血清ET、CGRP 水平，試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供，檢測(cè)儀器為SN248Β 型全自動(dòng)免疫計(jì)數(shù)器。②血液流變學(xué)指標(biāo)：治療前、治療12周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，抗凝后使用全自動(dòng)血流變測(cè)試儀檢測(cè)全血黏度切變率、血漿黏度、血細(xì)胞比容水平。③腦血流動(dòng)力學(xué)：治療前、治療12周后，使用彩色多普勒經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(德國(guó)DWL公司生產(chǎn)，型號(hào)：Doppler X)，檢查腦部腦血流動(dòng)力學(xué)[平均流速(mean velocity，Vmean)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)]指標(biāo)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療12 周后，使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能量表(NIHSS)[6]對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)NIHSS 評(píng)分變化評(píng)估患者治療效果。顯效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前相比，降幅＞30%；有效：治療后NIHSS評(píng)分較治療前相比，降幅在10%～30%；無(wú)效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前相比，降幅＜10%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療12 周后，觀察組患者的總有效率為90.20%，明顯高于對(duì)照組的74.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.317，P=0.038＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標(biāo)比較 治療12周后，兩組患者血清NSE、ET水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療12 周后，兩組患者血清CGRP水平均較治療前上升，且觀察組明顯高于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腦損傷血清指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)51 51時(shí)間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值NSE(μg/L)15.26±3.24 12.85±2.26a 6.258＜0.05 15.49±3.36 13.98±2.17 3.900＜0.05 ET(ng/L)86.63±9.55 63.03±7.24a 20.076＜0.05 87.89±9.78 68.58±8.32 15.238＜0.05 CGRP(ng/L)38.47±4.71 47.83±6.24a 12.209＜0.05 39.26±4.58 45.18±5.32 8.541＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療12 周后，兩組患者全血黏度切變率、血漿黏度、血細(xì)胞比容較治療前均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)51 51時(shí)間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值全血切變率4.83±1.18 3.74±0.91a 7.449＜0.05 4.89±1.15 4.35±1.03 3.538＜0.05血漿黏度(mPa·s)1.78±0.43 1.42±0.27a 7.345＜0.05 1.74±0.39 1.58±0.28 3.411＜0.05血細(xì)胞比容(%)0.52±0.12 0.42±0.06a 7.935＜0.05 0.53±0.11 0.46±0.07 5.554＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)比較 治療12周后，兩組患者的RI、PI水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于同期對(duì)照組，Vmean水平均較治療前上升，且觀察組明顯高于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)51 51時(shí)間治療前治療12周后t值P值治療前治療12周后t值P值Vmean(cm/s)45.56±7.54 54.27±9.67a 7.229＜0.05 44.89±7.75 49.68±8.61 4.182＜0.05 RI 0.77±0.15 0.61±0.14a 7.880＜0.05 0.79±0.16 0.72±0.15 3.225＜0.05 PI 0.91±0.22 0.63±0.15a 10.809＜0.05 0.93±0.24 0.74±0.16 6.784＜0.05

3 討論

LI發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床研究認(rèn)為其發(fā)病與血管、血液及血液流變的異常狀態(tài)存在聯(lián)系[7]。此前有研究認(rèn)為，誘發(fā)LI的最為常見(jiàn)的病因在于患者顱內(nèi)動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化改變，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁增厚至完全閉塞，而使患者局部腦組織血流量降低，以至于使患者腦組織發(fā)生缺血、缺氧、軟化甚至梗死[8]。由于LI早期無(wú)明顯癥狀，大多數(shù)患者就診時(shí)已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，盡管LI致死致殘率低于其他缺血性腦血管疾病，但治療后較易復(fù)發(fā)，對(duì)患者生活影響較大，因此需探尋更積極有效的治療方案。

阿司匹林可通過(guò)環(huán)氧化酶活性部分的乙酰化而使環(huán)氧化酶失活，進(jìn)而抑制血小板聚集，阻斷血栓形成，其治療缺血性卒中等血栓性疾病臨床效果顯著[9]。西洛他唑與常規(guī)抗血小板藥物相比，具備擴(kuò)張血管平滑肌、抗細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者總體療效及總有效率均高于對(duì)照組，其原因可能在于：與阿司匹林相比，西洛他唑具備更多作用靶點(diǎn)，可抑制磷酸二酯酶活性、阻礙環(huán)磷酸腺苷降解及轉(zhuǎn)化，可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成；聯(lián)合用藥具備顯著的抗血小板協(xié)同作用，更有利于患者病情康復(fù)。此前劉云兵等[11]研究證實(shí)，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林使用時(shí)，抗血栓效果明顯增強(qiáng)，其作用機(jī)制可能與抗血小板信號(hào)放大有關(guān)。

NSE 特異性存在于機(jī)體神經(jīng)及神經(jīng)元內(nèi)分泌細(xì)胞質(zhì)中，僅在機(jī)體發(fā)生腦損傷時(shí)，才會(huì)大量進(jìn)入血循環(huán)[12]。ET、CGRP 均是機(jī)體的血管活性多肽，ET 屬于縮血管物質(zhì)，ET可刺激興奮性氨基酸釋放，加速神經(jīng)細(xì)胞死亡，進(jìn)而加重患者癥狀；CGRP 可維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)，而血清中CGRP 含量降低不利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組患者血清NSE、ET、CGRP 水平優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)西洛他唑聯(lián)合阿司匹林對(duì)減輕老年LI患者神經(jīng)損傷、促進(jìn)血管恢復(fù)作用顯著，其原因可能與西洛他唑可提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，促進(jìn)自身血管內(nèi)皮恢復(fù)及再生有關(guān)。

由于老年患者處于神經(jīng)功能衰退的時(shí)期，而腦部長(zhǎng)期處于血流不暢或供血不足的狀態(tài)會(huì)對(duì)患者認(rèn)知功能造成負(fù)面影響。因此，需探究從根本改善影響LI患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能的因素。從兩組患者血液流變學(xué)、腦血流動(dòng)力學(xué)變化來(lái)看，觀察組患者治療后血液流變學(xué)、腦血流動(dòng)力學(xué)改善情況更好，證實(shí)西洛他唑聯(lián)合阿司匹林可有效解除腦血管堵塞，增加血流量。其原因可能在于：聯(lián)合用藥可增強(qiáng)藥物抗血小板聚集及溶栓作用；西洛他唑可調(diào)節(jié)血脂水平，有利于促進(jìn)血管擴(kuò)張，延緩血管內(nèi)斑塊形成，進(jìn)而發(fā)揮降低血管閉塞程度、保持腦血流通暢、增加腦血流的作用。此前張衛(wèi)濤等[15]研究證實(shí)，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林對(duì)老年腦血管疾病患者的全血黏度切變率、血漿黏度、相對(duì)血液黏度切變率等血液流變學(xué)指標(biāo)有顯著調(diào)節(jié)作用，與本研究結(jié)果存在一定相似之處。

綜上所述，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林治療老年LI療效優(yōu)于使用阿司匹林單藥，能促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)改善腦血流狀況有顯著效果。