2022版《禁用清單》與《興奮劑目錄》解讀

葛雨琦，陳佩杰

（興奮劑檢測上海研究院，上海 200438）

1 專業(yè)術(shù)語解釋

興奮劑（Doping）：興奮劑在體育界是一個統(tǒng)稱，泛指世界反興奮劑機構(gòu)（World Anti-Doping Agency，簡稱WADA）禁止使用的物質(zhì)和方法，由每年發(fā)布的《禁用清單》確定其范圍。

禁用清單（Prohibited list）：是WADA每年發(fā)布的禁用物質(zhì)和禁用方法列表，明確指出在體育運動中禁止使用的物質(zhì)和方法以及何時禁止使用，是《世界反興奮劑條例》明確的反興奮劑體系的國際標(biāo)準(zhǔn)之一?！督们鍐巍访磕旮乱淮危瑥?月1日起生效。

世界反興奮劑條例（World Anti-Doping Code）：是2003年世界反興奮劑大會通過的第一個統(tǒng)一所有運動項目和所有國家反興奮劑規(guī)則的國際協(xié)定，于2004年1月1日起正式實施，至今經(jīng)歷了3次修訂，現(xiàn)行《世界反興奮劑條例》于2021年1月1日起正式實施。

洗脫期（Washout period）：是指從最后一次給藥到賽內(nèi)期間（從運動員參賽的前一天晚11:59開始，除非WADA為某一運動項目批準(zhǔn)了不同的時間段）開始的時間段。經(jīng)過這段時間，體內(nèi)因給藥而升高的糖皮質(zhì)激素水平可降低到報告水平以下。

異構(gòu)體（Isomer）：又稱同分異構(gòu)體，是指分子式相同但結(jié)構(gòu)不同的一類化合物。對映異構(gòu)體是其中一種，指熔沸點、折光率等物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同，僅對平面偏振光的振動平面影響不同的化合物，D.L.命名法是其中一種命名方式。

2022版《禁用清單》于2021年9月14日獲得世界反興奮劑機構(gòu)執(zhí)行委員會（WADA’s Executive Committee, 簡稱WADA執(zhí)委會）批準(zhǔn)。2021年9月30日WADA正式公布2022版《禁用清單》，明確自2022年1月1日起生效。

2 《禁用清單》的由來

《禁用清單》的歷史由來已久，最早可追溯至1967年國際奧林匹克委員會醫(yī)學(xué)委員會（IOC Medical Commission，簡稱“國際奧委會醫(yī)學(xué)委員會”）發(fā)布的一份《禁藥名單》。最初的《禁藥名單》僅包含5個分類8種藥物。隨著醫(yī)藥化工行業(yè)的飛速發(fā)展，“興奮劑”的范圍不斷擴大，《禁藥名單》也不斷加長。1989年，禁用方法首次被列入，《禁藥名單》升級為《禁用物質(zhì)和方法》（Prohibited Classes of Substances and Prohibited Methods）。1991年，《禁用物質(zhì)和方法》首次被寫入奧林匹克憲章（Olympic Charter），反興奮劑國際標(biāo)準(zhǔn)的雛形開始顯現(xiàn)。2000年，《奧林匹克運動反興奮劑條例》（Olympic Movement Anti-Doping Code，簡稱OMADC）正式實行，《禁用物質(zhì)和方法》作為其附件共同發(fā)布，并規(guī)定國際奧委會醫(yī)學(xué)委員會負(fù)責(zé)《禁用物質(zhì)和方法》每年的更新和發(fā)布。

隨著國際社會對反興奮劑工作的重視程度日益提高，統(tǒng)一反興奮劑規(guī)則和國際標(biāo)準(zhǔn)的必要性也與日俱增。因此，WADA在制定《世界反興奮劑條例》的同時，也制定了系列國際標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)指南。作為禁用物質(zhì)和方法國際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布前的過渡，WADA與國際奧委會醫(yī)學(xué)委員會共同負(fù)責(zé)2003版《禁用物質(zhì)和方法》的更新和發(fā)布。隨后，更新和發(fā)布的接力棒交到了WADA手中，《禁用物質(zhì)和方法》正式更名為《禁用清單》，成為《世界反興奮劑條例》的八大國際標(biāo)準(zhǔn)之一，是遵守《世界反興奮劑條例》的必要條件之一。2005年，《禁用清單》成為《反對在體育運動中使用興奮劑國際公約》的附件，各締約國必須采取必要的措施遵守公約的各項規(guī)定，包括但不限于法律、法規(guī)、政策或?qū)嵤┬姓芾淼取?/p>

3 《禁用清單》的構(gòu)成

《世界反興奮劑條例》規(guī)定，滿足以下3個標(biāo)準(zhǔn)中的2個就將被列入《禁用清單》：有可能提高或者能夠提高運動能力；可對健康造成潛在危害或?qū)嶋H危害；使用該物質(zhì)或方法違背了《世界反興奮劑條例》所述的體育精神。此外，對其他禁用物質(zhì)及方法具有掩蔽作用的物質(zhì)和方法也被列入《禁用清單》。

《禁用清單》的更新由WADA組織開展，從每年的1月開始直到公布為止，通常會歷經(jīng)信息收集、形成草案、征求意見、修改草案、審查、提交、批準(zhǔn)等多個步驟，并在新版《禁用清單》生效前3個月公布，第二年的1月1日生效。

《禁用清單》的內(nèi)容具有權(quán)威性、開放性和時效性等特點，即WADA對清單內(nèi)容具有最終決定權(quán)、禁用物質(zhì)和方法包括但不限于列出的物質(zhì)和方法，以每年1月1日生效的最新版為現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)物質(zhì)不同的作用機制，《禁用清單》分為10類禁用物質(zhì)、3種禁用方法和1類特殊項目禁用物質(zhì)。根據(jù)使用時間的不同，《禁用清單》又可分為3個部分：所有場合禁用的物質(zhì)和方法、賽內(nèi)禁用物質(zhì)及特殊項目禁用物質(zhì)。根據(jù)是否具有明顯的興奮劑作用，《禁用清單》又可分為特定物質(zhì)、方法與非特定物質(zhì)、方法（圖 1）。另外，WADA將一些經(jīng)常在體育運動外的社會環(huán)境中被濫用的物質(zhì)列為濫用物質(zhì)，如可卡因、海洛因、N-甲基亞甲二氧基苯丙胺、四氫大麻酚等。

圖1 2022版《禁用清單》構(gòu)成

《禁用清單》還規(guī)定了“陽性結(jié)果”的判定標(biāo)準(zhǔn)，例如尿液中沙丁胺醇質(zhì)量濃度超過1 000 ng/mL、福莫特羅質(zhì)量濃度超過40 ng/mL將被視為“陽性結(jié)果”，除非運動員證明該“陽性結(jié)果”是在吸入最大允許給藥劑量的情況下造成的。

4 《興奮劑目錄》的誕生

《興奮劑目錄》是國家體育總局聯(lián)合商務(wù)部、國家衛(wèi)生健康委員會、海關(guān)總署和國家藥品監(jiān)督管理局參考WADA發(fā)布的《禁用清單》國際標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國實際，制定和發(fā)布的規(guī)范性文件。自2004年開始，《興奮劑目錄》每年發(fā)布一次，更新和最終解釋權(quán)由上述五部委共同負(fù)責(zé)?！杜d奮劑目錄》分為“興奮劑品種”和“對運動員進行興奮劑檢查的有關(guān)規(guī)定”兩部分，除《禁用清單》中的內(nèi)容外，還增加了海關(guān)參考編號、中英文通用名等信息，以監(jiān)督管理禁用物質(zhì)的生產(chǎn)、銷售、貿(mào)易、進出口和醫(yī)療過程。

5 2022版《禁用清單》更新點

與2021版相比，2022版《禁用清單》的重大更新主要涉及糖皮質(zhì)激素、沙丁胺醇、結(jié)構(gòu)類似物和對映異構(gòu)體，簡要介紹如下。

5.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可分為兩類：一類是可以由人體自身合成的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素，主要以可的松、氫化可的松為代表；另一類是通過化學(xué)合成的外源性糖皮質(zhì)激素，主要以地塞米松、倍氯米松為代表。這些化合物藥理作用大致相同，但在作用強弱、維持時間長短及對水鹽代謝、糖代謝的影響方面有差異。此類物質(zhì)對機體的發(fā)育、生長、代謝及免疫功能等起重要的調(diào)節(jié)作用，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。很多證據(jù)顯示，完全暴露在超過生理水平的糖皮質(zhì)激素條件下可能會提高運動員的運動能力并對健康有害，所以WADA禁止在賽內(nèi)期間口服、肌肉注射、直腸和靜脈注射糖皮質(zhì)激素。

在急性運動損傷方面，由于糖皮質(zhì)激素具有強大的抗無菌性炎性反應(yīng)的作用，因此采用小劑量硬膜外注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、腱鞘周圍注射、腱鞘內(nèi)注射等方式可抑制炎癥反應(yīng)、緩解疼痛，俗稱“打封閉”。需要注意的是，最新研究證明，局部注射正常許可的治療劑量后，全身血漿和尿中糖皮質(zhì)激素水平也會達到與現(xiàn)有禁用途徑相同的濃度。因此，從2022年開始，賽內(nèi)期間所有糖皮質(zhì)激素的任何注射、口服（牙科根管治療除外）或直腸給藥方式均被禁止。為降低出現(xiàn)“陽性結(jié)果”的風(fēng)險，WADA建議運動員從給藥到賽內(nèi)期間（從運動員參賽的前一天晚11:59起，除非WADA為某一運動項目批準(zhǔn)了不同的時間段）開始，應(yīng)當(dāng)滿足生產(chǎn)商根據(jù)藥物最大允許使用劑量制定的最短洗脫期。簡單來說，賽內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素的行為將被視為違規(guī)，除非得到治療用藥豁免委員會的批準(zhǔn)。賽外因正當(dāng)?shù)尼t(yī)療需求使用糖皮質(zhì)激素，從最后一次給藥到賽內(nèi)期間開始必須滿足一定的時間要求（表1）或者及時申請治療用藥豁免。如果運動員未遵守上述要求，給藥的糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)未全部消除，可能會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平異常升高。

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5.2 沙丁胺醇

沙丁胺醇是一種短效的支氣管平滑肌β受體激動劑，對呼吸道受體具有高度選擇性，能有效抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，松弛支氣管平滑肌，作用持久，對心臟的副作用較弱，臨床上常用來治療支氣管哮喘。近年相關(guān)研究證實，大劑量的沙丁胺醇具有促進蛋白合成、脂肪分解的蛋白同化作用。由于沙丁胺醇自身結(jié)構(gòu)的特點，其在生物體內(nèi)吸收快，代謝慢，能夠通過食物鏈傳遞，易蓄積，具有一定的肝腎毒性，因此WADA將其列為閾值物質(zhì)。

2022版《禁用清單》對沙丁胺醇的給藥劑量做出更嚴(yán)格的限制：每8 h內(nèi)吸入給藥不超過600 mg，24 h內(nèi)吸入給藥累計不超過1600 mg，無須申請治療用藥豁免（圖 2）。該項修訂旨在降低一次性大劑量吸入給藥后可能出現(xiàn)“陽性結(jié)果”的風(fēng)險。

圖2 沙丁胺醇吸入給藥劑量說明（無須申請治療用藥豁免）

5.3 結(jié)構(gòu)類似物

5.4 對映異構(gòu)體

對映異構(gòu)體大部分理化性質(zhì)完全相同，往往成對出現(xiàn)，但兩種化合物的生理活性可能存在很大差異，往往只有一個具有較強的生理效應(yīng)，另一個無活性或低活性，甚至可能有嚴(yán)重的毒副作用。2022版《禁用清單》明確去甲偽麻黃堿質(zhì)量濃度在尿液中的閾值為5 μg/mL，包括去甲偽麻黃堿的兩種異構(gòu)體，分別為D型-去甲偽麻黃堿和L型-去甲偽麻黃堿。

5.5 其他修訂

新增BPC-157作為未獲批準(zhǔn)的物質(zhì)示例；對替勃龍重新分類；Flucortolone更新為其國際非專利名稱Fluocortolone。

《禁用清單》是世界反興奮劑體系的組成部分，是具有強制性的國際標(biāo)準(zhǔn)?！杜d奮劑目錄》是我國作為簽約方制定實施的中國方案。廣大教練員、運動員應(yīng)時刻筑牢“拿干凈金牌”的反興奮劑價值觀，除刻苦鉆研技戰(zhàn)術(shù)、備戰(zhàn)參賽外，還應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)掌握反興奮劑相關(guān)條例文件，提高對禁用物質(zhì)的識別能力，謹(jǐn)防食品、營養(yǎng)補劑中的潛在風(fēng)險，加強安全用藥意識，必要時及時申請用藥豁免。作為體育運動的參與者，純潔體育的踐行者、維護者，教練員有責(zé)任和義務(wù)掌握反興奮劑專業(yè)知識，協(xié)助運動員避免訓(xùn)練、比賽、日常生活和傷病治療中誤服誤用興奮劑事件的發(fā)生。