膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

吳勝源 趙永福 趙坤 張國坤 呂應(yīng)浩 吳昊程

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 鄭州 450052

膽囊結(jié)石是肝膽胰外科的一種常見病，近年來，隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率也隨之上升。有關(guān)資料顯示，國內(nèi)膽囊結(jié)石的發(fā)病率為2.3%～6.5%，成人慢性膽囊炎的發(fā)病率為0.78%～3.91% ，女性膽囊結(jié)石的發(fā)病率高于男性，男女比為1∶(1.07～1.69)，7%～15%的膽囊結(jié)石患者合并膽總管結(jié)石[1-3]。雖然超聲可作為診斷膽囊結(jié)石、膽管結(jié)石的首選檢查方法，但部分患者因腸袢或腸腔積氣的干擾而影響對(duì)膽總管結(jié)石的診斷效果。CT、MRCP亦為診斷膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石的常用檢查手段。但近年來，由于加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念的開展，縮短平均住院日及減少醫(yī)療費(fèi)用已成為眾多臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)之一，通過超聲掃查發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石而未進(jìn)行進(jìn)一步檢查漏診了膽總管結(jié)石。因此，術(shù)前準(zhǔn)確判斷膽囊結(jié)石是否合并膽總管結(jié)石，對(duì)制定手術(shù)方案尤其重要。本研究回顧性分析了膽囊結(jié)石患者合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，通過構(gòu)建預(yù)測模型，為臨床醫(yī)生對(duì)膽囊結(jié)石是否合并膽總管結(jié)石的診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象采用回顧性病例對(duì)照研究方法，收集2015-01—2020-01我院肝膽胰外科收治的1 174例膽石病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)超聲提示膽囊結(jié)石的患者。(2)術(shù)前完善血常規(guī)、肝功能、傳染病、血清標(biāo)記物等相關(guān)檢驗(yàn)，至少行CT及MRCP一項(xiàng)檢查。(3)經(jīng)手術(shù)明確診斷為單純膽囊結(jié)石或膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有膽源性胰腺炎病史、肝膽手術(shù)史的患者。(2)存在肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道炎性狹窄等影響肝功能疾病的患者。(3)惡性腫瘤患者。

1.2資料收集收集患者的完整診療資料包括：姓名、性別、年齡、住院號(hào)。影像學(xué)特點(diǎn)：膽囊結(jié)石大小和部位、多發(fā)與否、膽總管結(jié)石大小和部位、多發(fā)與否、膽管擴(kuò)張與否。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，并建立“膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石”的相關(guān)預(yù)測模型，最終繪制預(yù)測模型及各個(gè)獨(dú)立指標(biāo)的ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料共納入1 174例患者，其中男513例，女661例；年齡56.6歲(范圍：15～90歲)。最終診斷為單純膽囊結(jié)石1 032例，占87.90%；合并有膽總管結(jié)石142例，占12.10% 。單純膽囊結(jié)石均行LC術(shù)。合并膽總管結(jié)石的患者，均實(shí)施開腹膽囊切除+膽總管探查取石術(shù)或LC+LCBDE，或LC+ERCP。

2.2膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的單因素分析單純膽囊結(jié)石組及膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石組患者的年齡、性別，膽囊結(jié)石部位、膽囊結(jié)石多發(fā)與否、膽管擴(kuò)張與否，ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)中，比值比(OR)最大的10項(xiàng)指標(biāo)為膽管擴(kuò)張與否，DBIL、ALP、TBIL、GGT、AST、ALT，膽囊結(jié)石部位、患者年齡、膽囊結(jié)石多發(fā)與否。見表1。

表1 膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石危險(xiǎn)因素單因素分析[n(%)]

2.3多因素二分類Logistic回歸分析將OR最大的10項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析，得出膽總管擴(kuò)張與否，膽囊結(jié)石部位，膽囊結(jié)石多發(fā)與否，GGT、ALP是懷疑膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的獨(dú)立預(yù)測因子(P<0.05)。見表2。

2.4膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石預(yù)測模型的建立將多因素回歸分析得到的獨(dú)立危險(xiǎn)因素按如下方法進(jìn)行賦值：膽總管擴(kuò)張與否(不擴(kuò)張賦值為0，擴(kuò)張賦值為1)、膽囊結(jié)石部位(非頸部賦值為0，涉及頸部賦值為1)、膽囊結(jié)石多發(fā)與否(非多發(fā)賦值為0，多發(fā)賦值為1)、GGT(≤40賦值為0，>40賦值為1)、ALP(≤105賦值為0，>105賦值為1)。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，將膽總管擴(kuò)張與否(x1)，膽囊結(jié)石部位(x2)，膽囊結(jié)石多發(fā)與否(x3)，GGT(x4)、ALP(x5)納入最后的預(yù)測模型，建立的預(yù)測模型為P=1/1+[e^(6.646-5.825x1-3.477x2-1.306x3-1.581x4-2.267x5)]。當(dāng)模型P值>0.5時(shí)認(rèn)為合并膽總管結(jié)石的可能性大，擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示預(yù)測模型擬合度良好(P>0.05)。

表2 膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石危險(xiǎn)因素多因素分析

2.5繪制預(yù)測模型的ROC曲線并與其他指標(biāo)比較運(yùn)用模型預(yù)測合并膽總管結(jié)石的概率，當(dāng)模型P值>0.5時(shí)提示合并膽總管結(jié)石，≤0.5時(shí)提示為單純膽囊結(jié)石。繪制預(yù)測模型的ROC曲線，得出模型的敏感度為0.915，特異度為0.972，約登指數(shù)為0.887，曲線下面積(AUC)為0.986，95%CI為0.976～0.996。并與多因素回歸分析相關(guān)的5項(xiàng)指標(biāo)比較，可見預(yù)測模型優(yōu)于任意單一指標(biāo)。見表3、圖1。

表3 膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石多因素Logistic回歸模型

圖1 膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石預(yù)測模型ROC曲線

3 討論

近年來，我國膽囊結(jié)石患病率隨年齡增長而顯著上升。一項(xiàng)涉及24個(gè)省市人群的大型調(diào)查顯示[3]，20～29歲人群膽囊結(jié)石患病率為1.1%，30～39歲患病率為2.6%，40～49歲患病率為4.4%，50～59歲患病率為8.0%，60～69歲患病率為8.3%，70歲的患病率為11.2%。隨著我國人民生活水平逐漸提高，膽囊結(jié)石發(fā)病率近年來呈上升趨勢。同時(shí)，由于生活水平的提高，膽囊結(jié)石的總體發(fā)病率也較之前有所提高。

一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示，無癥狀的膽囊結(jié)石患者約占所有患者的70%[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查[4-5]顯示，無癥狀膽囊結(jié)石出現(xiàn)腹痛等相關(guān)癥狀的年發(fā)生率為0.7%～2.5%，而出現(xiàn)并發(fā)癥(如急性膽囊炎、急性胰腺炎等)的年發(fā)生率為0.1%～0.3%。膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石通常可無明顯癥狀，常在體檢中超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)結(jié)石造成膽管梗阻時(shí)，可出現(xiàn)典型的Charcot三聯(lián)征：腹痛、寒戰(zhàn)高熱和黃疸，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的急性梗阻性化膿性膽管炎，而危及患者的生命。

本研究回顧性分析了膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，單因素分析提示年齡、性別、膽囊結(jié)石部位、膽囊結(jié)石多發(fā)與否、膽管擴(kuò)張與否，以及ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL均是膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素。多因素分析提示膽總管擴(kuò)張與否、膽囊結(jié)石部位、膽囊結(jié)石多發(fā)與否、GGT、ALP是膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究證明，膽總管直徑與膽總管結(jié)石密切相關(guān)，Kim HK[6]認(rèn)為膽總管直徑>13 mm時(shí)，膽總管結(jié)石較容易復(fù)發(fā)，Tsujino[7]研究證實(shí),膽總管直徑≥20 mm是膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明，單因素分析和多因素分析膽總管直徑≥10 mm是膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)槟懝軘U(kuò)張使膽總管管壁纖維化和彈性降低，膽管排空膽汁能力減退，進(jìn)而引起膽總管結(jié)石形成[8]。

本研究還發(fā)現(xiàn),膽囊結(jié)石的部位也是合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，可能與膽囊頸處的結(jié)石較膽囊其他部位的結(jié)石更容易掉落至膽總管有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)前合并膽囊結(jié)石是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而多發(fā)膽囊結(jié)石更容易掉入膽總管而形成膽總管結(jié)石[9]。

GGT和ALP是衡量膽道梗阻的重要血清標(biāo)志物，對(duì)于伴有梗阻性黃疸的膽總管結(jié)石具有一定的輔助診斷價(jià)值。GGT在毛細(xì)膽管和整個(gè)膽道系統(tǒng)的膽管上皮層濃度較高，當(dāng)結(jié)石干擾膽汁排泄時(shí)，GGT會(huì)明顯升高。顧進(jìn)等[10]研究結(jié)果顯示，血清GGT的異常升高對(duì)膽囊結(jié)石合并無癥狀繼發(fā)性膽總管結(jié)石有較大的臨床預(yù)判價(jià)值。吳迪等[11]研究表明，血清GGT及ALP的含量在單純膽囊結(jié)石組明顯低于膽囊結(jié)石合并無癥狀膽總管結(jié)石組。本研究的結(jié)果與之相同，說明膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的患者會(huì)引發(fā)血清GGT和ALP的升高，其具有一定的診斷價(jià)值。

血清膽紅素、ALT、AST、年齡等因素，單因素分析是合并膽總管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，而多因素分析不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于單中心數(shù)據(jù)具有一定的局限性。這仍需要進(jìn)一步研究，探討其是否與膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石有關(guān)。

膽囊結(jié)石首選常規(guī)腹部超聲檢查，其對(duì)膽囊結(jié)石診斷準(zhǔn)確率可達(dá)95%以上[12]。然而，對(duì)于合并有膽總管結(jié)石的患者，盡管其特異度達(dá)91% ，但由于腸腔與腹腔積氣和腹壁脂肪的較大干擾，以及部分泥沙樣小結(jié)石的影響，使得膽總管結(jié)石，尤其是膽總管中下段的結(jié)石，腹部超聲的敏感度較低，僅為60%～73%[13-14]。近年來，由于人民生活水平的提高，膽石病的發(fā)病率有所提高。此外，ERAS理念的提出和高分辨率超聲的普及，以及為追求縮短平均住院時(shí)間和降低治療費(fèi)用，部分醫(yī)療單位僅依據(jù)超聲檢查結(jié)果便給予治療，因此提高了膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，尤其是膽總管下段結(jié)石的漏診率，導(dǎo)致患者需再次接受手術(shù)取石，既增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也是對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

因此，對(duì)于有癥狀的膽囊結(jié)石患者需進(jìn)一步明確是否合并膽管結(jié)石，這對(duì)膽石病患者選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式至關(guān)重要。本研究通過術(shù)前血液及影像學(xué)指標(biāo)構(gòu)建了預(yù)測模型，該預(yù)測模型具有較高的靈敏度和特異度，可一定程度上幫助臨床醫(yī)生正確的診斷膽囊結(jié)石患者是否合并膽總管結(jié)石。

本研究的不足之處為單中心回顧性研究，納入的術(shù)前臨床資料有限，預(yù)測模型缺乏驗(yàn)證，因此無法判斷預(yù)測模型的臨床實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，膽總管擴(kuò)張與否，膽囊結(jié)石部位，膽囊結(jié)石多發(fā)與否，GGT、ALP是膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們基于以上指標(biāo)建立的預(yù)測模型具有一定的臨床價(jià)值，有助于為臨床醫(yī)生的決策提供參考。