女性更易患阿爾茨海默癥？“兇手”找到了

■傅昭儀

阿爾茨海默癥（AD）是在老年人中常見的一種神經(jīng)退行性疾病，伴隨認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀。隨著世界人口的老齡化，這種疾病給患者、他們的家庭和社會(huì)都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球至少有5000 萬人患有阿爾茨海默癥。流行病學(xué)調(diào)查還表明，阿爾茨海默癥患者中，女性數(shù)量為男性患者的2 倍，而且女性患AD 的終生風(fēng)險(xiǎn)高于男性，疾病進(jìn)展率大約高出3倍。此前造成該現(xiàn)象的原因一直不明確。

3 月3 日，中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院講席教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《自然》雜志的最新研究成果，對這個(gè)困擾人類多年的疑團(tuán)作出了重要解釋。

卵泡刺激素的增高是女性患病的主要原因

為何女性更容易患阿爾茨海默癥？在這個(gè)問題上，科學(xué)家們曾給出了各種可能的理由。

有人認(rèn)為睡眠不足、長期壓力等可能是造成女性阿爾茨海默癥高發(fā)的原因；也有人提出攜帶特定風(fēng)險(xiǎn)基因如ApoE4 基因的女性患上阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)更高；還有人認(rèn)為這跟女性停經(jīng)后荷爾蒙降低有關(guān)。然而，均未有實(shí)質(zhì)證據(jù)而無法得知確切原因。

一直以來，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)致力于神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開發(fā)的研究。在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇前沿學(xué)術(shù)論文成果基礎(chǔ)上，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)提出了一條原創(chuàng)性理論：“CEBPβ/AEP通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的核心推動(dòng)因素?！边@一理論涵蓋了前人提出的各種AD 主要致病假說，諸如Aβ 和Tau 蛋白假說、長期慢性炎癥等。

基于該結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)對絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)進(jìn)行了研究，并在10 余種發(fā)生重要變化的核心荷爾蒙中發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默癥的重要致病因素。

研究顯示，女性絕經(jīng)后，其體內(nèi)的卵泡刺激素含量會(huì)急劇升高至十倍至幾十倍，而同年齡段的老年男性體內(nèi)的卵泡刺激素僅增高2～3 倍。急劇增高的卵泡刺激素與大腦中神經(jīng)元表面的受體相結(jié)合后，會(huì)激活大腦中的C/EBPβ/AEP 通路，從而導(dǎo)致阿爾茨海默癥的產(chǎn)生。

對女性而言，卵泡刺激素起著促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟的作用，參與正常月經(jīng)的形成，它的產(chǎn)生也受卵巢雌性激素的反向調(diào)控。

論文共同第一作者，現(xiàn)武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師熊婧表示：“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的增高，以此循環(huán)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默癥?！?/p>

探尋致病機(jī)制

既然卵泡刺激素是女性更易患阿爾茨海默癥的重要因素，那它是如何影響“C/EBPβ/AEP 神經(jīng)信號通路”，進(jìn)而影響阿爾茨海默癥產(chǎn)生的呢？

為了驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)分4 步開展實(shí)驗(yàn)。

團(tuán)隊(duì)首先通過給予阿爾茲海默癥小鼠模型注射卵泡刺激素，發(fā)現(xiàn)雄性、雌性小鼠均加速了阿爾茲海默癥相關(guān)病理的改變形成。

然后，他們通過抑制阿爾茨海默癥小鼠模型中的C/EBPβ/AEP 通路，降低了卵巢切除的小鼠病理改變。

接著，他們將阿爾茨海默癥小鼠模型神經(jīng)元中的受體敲除，使卵泡刺激素不能與受體結(jié)合進(jìn)而無法激活C/EBPβ/AEP 通路，這減輕了摘除卵巢后的阿爾茨海默癥小鼠病理癥狀，并加強(qiáng)了記憶的恢復(fù)。

進(jìn)一步地，他們將卵泡刺激素的特異性抗體腹腔注射至切除卵巢的阿爾茨海默癥小鼠中，發(fā)現(xiàn)阻斷卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP 通路無法被有效激活，降低了小鼠的病理行為且認(rèn)知水平得到了一定程度的恢復(fù)。

圍繞卵泡刺激素這一關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)從受體基因敲除、卵泡刺激素的特異性阻滯、外源性補(bǔ)充以及信號通路的抑制等多個(gè)環(huán)節(jié)，充分證實(shí)了卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導(dǎo)致了阿爾茨海默癥相關(guān)病理的改變，進(jìn)一步揭示了女性阿爾茨海默癥發(fā)病率高于男性的具體機(jī)制。

尋找新的治療策略

目前，臨床上干預(yù)阿爾茨海默癥的傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、基因干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，然而只能改善癥狀，卻不能阻止疾病發(fā)展。面對更高的患病風(fēng)險(xiǎn)，女性又該如何降低阿爾茨海默癥的發(fā)生呢？

據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)下一步將針對特定風(fēng)險(xiǎn)基因如ApoE4 與卵泡刺激素的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制層面的深入研究，以解釋為何ApoE4 女性攜帶者更容易患病。此外，團(tuán)隊(duì)針對卵泡刺激素的特異性抗體正在進(jìn)行臨床前研究，以期為阿爾茨海默癥帶來新的治療策略。

葉克強(qiáng)表示：“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP 信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。”目前葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)正在中科院深理工的新實(shí)驗(yàn)室，圍繞糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和衰老等展開驗(yàn)證。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授王延江表示，本項(xiàng)研究不僅揭示了女性絕經(jīng)后阿爾茨海默癥發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵原因，還提示卵泡刺激素是老年人群阿爾茨海默癥、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥與高膽固醇血癥等老年常見疾病的共同干預(yù)靶點(diǎn)。使用抗體等方法來降低卵泡刺激素水平，或許是同時(shí)防治上述老年疾病、提高老年整體健康水平的新途徑，值得未來進(jìn)行探索。