阿柏西普和雷珠單抗治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者的臨床療效對(duì)比

董照陽(yáng) 胡欣欣 胡天明 王菁

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是繼于糖尿病視網(wǎng)膜病變后的第二大視網(wǎng)膜血管性疾病?；颊甙l(fā)病率和致盲率極高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和信心[1]。黃斑水腫(macular edema,ME)是BRVO 的最常見和最主要的并發(fā)癥，持續(xù)的ME及嚴(yán)重的眼底結(jié)構(gòu)損害可導(dǎo)致患者視功能的不可逆喪失[2]。目前研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是ME最主要的促進(jìn)因子，VEGF水平的升高繼發(fā)血視網(wǎng)膜屏障的破壞是引起ME的主要發(fā)病機(jī)制[3]?，F(xiàn)階段針對(duì)BRVO-ME的治療主要包括視網(wǎng)膜格柵樣光凝和玻璃體腔注射激素及抗VEGF藥物[4]。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)了玻璃體腔注射抗VEGF 藥物對(duì)于BRVO-ME的有效性和安全性，已成為治療BRVO的一線治療方案[2]。在本研究中，我們針對(duì)BRVO-ME患者，分別給予玻璃體腔阿柏西普和雷珠單抗注藥術(shù)，對(duì)其兩組間患者術(shù)前術(shù)后的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)、漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)高度和黃斑中心凹厚度(central subfield thickness，CSFT)等臨床資料進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、 一般資料

回顧性病例研究。收集2018年11月至2020年4月期間就診的BRVO合并ME的患者41例(41只眼)，其中男性18例(18只眼)，女性23例(23只眼)，年齡(40.1±3.9)歲(32～51歲)，所有患者均為單眼發(fā)病，其中右眼19例，左眼21例。其中阿柏西普組患者20例，雷珠單抗組患者21例。本研究已通過南京市江寧中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、研究方法

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)門診散瞳下前置鏡眼底檢查、眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)及頻域相干光層析成像術(shù)(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)等確診為BRVO合并ME患者；(2)患者視力明顯下降，眼壓正常范圍之內(nèi)；(3)所有病例的注藥方案方式均采用1+pro re nata (PRN)方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有嚴(yán)重白內(nèi)障的患者；(2)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)的黃斑水腫患者；(3)既往有視網(wǎng)膜手術(shù)史或激光光凝史的患者；(4)合并有視網(wǎng)膜黃斑前膜、視神經(jīng)病變、青光眼及葡萄膜炎的患者。

手術(shù)過程：手術(shù)均由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師在手術(shù)顯微鏡下完成。術(shù)前標(biāo)記術(shù)眼，常規(guī)消毒鋪巾，用開瞼器開瞼，聚維酮碘稀釋后行結(jié)膜囊沖洗，阿柏西普組通過專用的30 G注射針頭于顳下方睫狀體平坦部約角膜緣3.5 mm處先稍傾斜再垂直指向眼球中心注射阿柏西普0.05 mg，雷珠單抗組以同樣方法注射雷珠單抗0.05 mg，術(shù)畢結(jié)膜囊涂典必殊眼膏后單眼包扎?？股氐窝垡盒g(shù)后使用。術(shù)后每個(gè)月復(fù)查，復(fù)診情況如符合預(yù)先規(guī)定的再治療標(biāo)準(zhǔn)，則再次接受玻璃體腔注射。再治療標(biāo)準(zhǔn)：SD-OCT掃描顯示ME持續(xù)或惡化，CSFT大于250 μm，或較上次就診BCVA丟失超過5個(gè)字母并伴有CSFT增加。

檢測(cè)指標(biāo)：所有患者術(shù)前及術(shù)后均全面眼科檢查，包括FFA及SD-OCT測(cè)量CSFT數(shù)值，重復(fù)測(cè)量三次，取平均值。術(shù)后1、3、6個(gè)月隨訪復(fù)查，隨訪資料包括BCVA，CSFT，SRD高度，眼壓等，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)評(píng)估兩組間注射針數(shù)，觀察有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)計(jì)時(shí)將BCVA統(tǒng)一換算成最小分辨角對(duì)數(shù)(Minimum resolution angle in logarithm,logMAR)BCVA。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用 SPSS 23. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析進(jìn)行比較，不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)的配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 兩組間患者術(shù)前一般資料比較

術(shù)前兩組之間在年齡、性別、眼壓、BCVA、SRD及CSFT方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、 兩組患者手術(shù)前后logMAR BCVA，SRD高度和CSFT的比較

術(shù)后1個(gè)月，兩組的CSFT及SRD高度均較術(shù)前明顯降低，BCVA較術(shù)前明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 患者術(shù)前及術(shù)后各臨床指標(biāo)比較

三、 兩組間患者術(shù)后logMAR BCVA，SRD高度和CSFT的比較

術(shù)后1、3、6個(gè)月，阿柏西普組較雷珠單抗組的BCVA明顯提高，SRD高度及CSFT明顯降低，兩者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

四、 兩組間患者術(shù)后6個(gè)月平均注射針數(shù)比較

術(shù)后6個(gè)月，阿柏西普組平均注射針數(shù)(2.14±1.12)少雷珠單抗組平均注射針數(shù)(2.94±1.49)，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

五、 兩組間術(shù)后6個(gè)月并發(fā)癥比較

兩組術(shù)后隨訪期間均未見明顯嚴(yán)重并發(fā)癥如感染性眼內(nèi)炎、外傷性白內(nèi)障、玻璃體積血的發(fā)生。

討 論

ME是BRVO常見臨床并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者視力下降最主要的原因[1，2]。BRVO損害了血視網(wǎng)膜屏障，致血管內(nèi)皮損傷，引起血管內(nèi)液體組織的滲漏，從而使得液體在視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)間沉積，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫的發(fā)生發(fā)展[5]。臨床研究證實(shí)BRVO繼發(fā)黃斑水腫受到多重因素影響，其中炎癥和VEGF在BRVO-ME的發(fā)病機(jī)制中主導(dǎo)著至關(guān)重要的作用，尤其是VEGF，被認(rèn)為是黃斑水腫最主要的促進(jìn)因子[3，6]。研究發(fā)現(xiàn)，BRVO患者前房、玻璃體及視網(wǎng)膜組織中的VEGF水平均明顯升高[7]。目前針對(duì)BRVO-ME的治療主要包括視網(wǎng)膜格柵樣光凝和玻璃體腔注射激素及抗VEGF藥物治療。研究證明，輔助激光治療并不能減少抗VEGF藥物注射的次數(shù)或顯示更好的眼底功能結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，而激素治療則會(huì)有白內(nèi)障及繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥發(fā)生[4]。近年來，抗VEGF藥物單藥治療BRVO臨床上已取得了里程碑式的療效，已成為目前治療BRVO-ME的一線治療方案[2]。

根據(jù)既往的研究報(bào)告顯示，SRD發(fā)生發(fā)展的病理學(xué)機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為由于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的缺血導(dǎo)致血管通透性的增加，使得血管內(nèi)的液體滲漏至視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下而形成SRD[8]。也有學(xué)者則認(rèn)為是BRVO的形成和脈絡(luò)膜缺血導(dǎo)致的脈絡(luò)膜厚度增加緊密相關(guān)，脈絡(luò)膜的缺血導(dǎo)致視網(wǎng)膜RPE紊亂中斷和視網(wǎng)膜外屏障的破壞，血管內(nèi)的液體滲漏導(dǎo)致了SRD的發(fā)生[9]。

BRVO病理上為視網(wǎng)膜的缺血導(dǎo)致其內(nèi)層結(jié)構(gòu)的紊亂，血管滲漏至視網(wǎng)膜層間導(dǎo)致了視網(wǎng)膜內(nèi)積液的發(fā)生[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，比較有SRD和無SRD的BRVO患者玻璃體和房水中的VEGF含量發(fā)現(xiàn)，前者的VEGF水平明顯高于后者。這些證據(jù)都有效證實(shí)了BRVO患者中SRD的發(fā)生與其組織中的VEGF含量有著緊密的聯(lián)系。

雷珠單抗是一種單克隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF-A的所有亞型；Inagaki 等[10]觀察雷珠單抗治療BRVO的兩年的療效發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗能顯著提升視力，明顯降低中央視網(wǎng)膜厚度，效果顯著。阿柏西普是一種重組融合蛋白，可有效結(jié)合VEGF-A、VEGF-B中的所有亞型及胎盤生長(zhǎng)因子,從而起到顯著的抗VEGF作用。Wang等[11]在治療54名BRVO-ME患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿柏西普有著更高的摩爾濃度和表現(xiàn)出極其突出的眼內(nèi)超長(zhǎng)抑制時(shí)間。

目前臨床上眼科醫(yī)師在治療BRVO-ME時(shí)多數(shù)采用1+PRN或3+PRN方案。Hikichi等[12]采用1+PRN的方案治療合并有ME的BRVO 患者，取得了良好的視力恢復(fù)效果。Ahn和他的同事們[13]研究對(duì)比1+PRN和3+PRN的方案治療并發(fā)BRVO-ME患者術(shù)后的療效發(fā)現(xiàn)，兩組間均能獲得良好的視力恢復(fù)和視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)的重建，兩組間的視力恢復(fù)方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異常，但是1+PRN方案在最終的注射次數(shù)上明顯少于3+PRN組，說明治療ME-BRVO患者時(shí)，采用1+PRN方案可能在減少注射針數(shù)的同時(shí)，依然能達(dá)到3+PRN的治療效果，治療方案可能更加優(yōu)化。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，阿柏西普和雷珠單抗兩種藥物在治療ME-BRVO患者療效比較尚無統(tǒng)一的結(jié)論。Kü?ük等[14]在比較阿柏西普和雷珠單抗在治療合并有ME的BRVO患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿柏西普組術(shù)后視力恢復(fù)更佳。而也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)兩者在治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者療效相似，這種觀察指標(biāo)比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。Sakanishi等[16]在比較阿柏西普治療初次就診的BRVO患者和經(jīng)過雷珠單抗效果后效果不佳后轉(zhuǎn)用阿柏西普之間臨床效果后發(fā)現(xiàn)，阿柏西普對(duì)兩組患者均有顯著的療效。

本研究中，我們無論是阿柏西普組還是雷珠單抗組，均采用的是1+PRN的治療方案，隨診1、3、6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組和術(shù)前BCVA和CSFT相比，BCVA明顯提高，而CSFT明顯降低，兩者間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明兩組抗VEGF藥物治療均取得了良好的治療效果，但是分析兩組間療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿柏西普組的BCVA比雷珠單抗組更好，CSFT降低程度更佳，說明阿柏西普抗比雷珠單抗在治療ME-BRVO 方面效果更佳。6個(gè)月隨訪注射針數(shù)比較阿柏西普組明顯少于雷珠單抗組，說明阿柏西普藥物半衰期更久，在臨床上能維持更長(zhǎng)的藥物作用時(shí)間，能更持久的產(chǎn)生抗VEGF的效果。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)胎盤生長(zhǎng)因子也參與了眼底新生血管性疾病中炎癥及新生血管的發(fā)病機(jī)制，還與纖維化及其瘢痕形成有密切相關(guān)。阿柏西普不僅可抑制VEGF，也可抑制胎盤生長(zhǎng)因子，達(dá)到抑制血管新生及新生血管成熟的作用，從而改善眼底血供，提高患者視力[14，17]。另外，2019年中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了阿柏西普T&E治療方案[15]。

當(dāng)然，本研究也有一些局限性。首先，本研究中為回顧性研究；其次，病例數(shù)量相對(duì)較少，再次，本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨診來明確兩組的長(zhǎng)期效果。

綜上所述，我們對(duì)比分析阿柏西普和雷珠單抗在治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)阿柏西普治療BRVO-ME患者對(duì)改善患者BCVA和CSFT方面比雷珠單抗有更好的優(yōu)勢(shì)。在后續(xù)的研究中，我們會(huì)加大樣本量和延長(zhǎng)隨診時(shí)間，以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。