氮雜冠醚及其衍生物研究進(jìn)展

侯夢(mèng)琪 ,陳佩柔 ,萬山可 ,程 倩 ,楊 琪，陳稼軒，向清祥，李 碩※

（1.重慶理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 重慶 巴南區(qū) 400054；2.樂山師范學(xué)院 新能源材料與化學(xué)學(xué)院 四川 樂山 614004）

0 引言

大環(huán)化合物包括冠醚（Crown Ether），環(huán)糊精（CD）、葫蘆脲（CB）、杯芳烴（Calixarene）等，該類化合物及其衍生物由于自身結(jié)構(gòu)特征，具備特定的空腔，能夠在主客體化學(xué)中發(fā)揮重要作用[1-2]。在多種環(huán)狀化合物中，氮雜冠醚是一類既含有氧原子又含有氮原子的柔性大環(huán)化合物。Greene 第一次成功制備了氮雜冠醚（氮雜18-冠-6）化合物[3]，隨后有大量不同結(jié)構(gòu)的氮雜冠醚及其衍生物被制備出來。與此同時(shí)，對(duì)這些結(jié)構(gòu)性能的探索也取得了巨大進(jìn)步。目前，氮雜冠醚及其配合物已應(yīng)用于合成化學(xué)、材料化學(xué)以及生物醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域。

現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)冠醚及其schiff 堿[4]衍生物作為超分子催化劑[5-10]、萃取劑[11]、探針[12-13]的性能進(jìn)行了較為全面的介紹，而對(duì)含氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的化合物介紹較少。該綜述立足于氮雜冠醚材料，概述了不同結(jié)構(gòu)氮雜冠醚所具備的性質(zhì)，分析其構(gòu)—效關(guān)系，并討論了該類化合物的應(yīng)用前景。

1 氮雜冠醚金屬離子探針及生物傳感器

化學(xué)與生物傳感器可以接收到微小的化學(xué)信號(hào)，再按照一定的規(guī)律轉(zhuǎn)換成可用輸出信號(hào)。目前，化學(xué)與生物傳感器涵蓋了化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)，以及醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，具有靈敏度高、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥、食品監(jiān)測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。測(cè)量的目標(biāo)物質(zhì)包括離子、大分子和生物性質(zhì)等[14]。利用氮雜冠醚的空腔結(jié)構(gòu)與親水性特性，可以設(shè)計(jì)、制備出不同結(jié)構(gòu)與功能的氮雜冠醚衍生物。下面主要介紹了氮雜冠醚衍生物作為化學(xué)與生物傳感器用于金屬離子和生物大分子檢測(cè)的研究進(jìn)展。

1.1 金屬離子探針

金屬離子對(duì)人與動(dòng)物的健康，以及生存環(huán)境具有重大的影響，例如Ca2+，Mg2+，K+等離子的不平衡，會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默癥、神經(jīng)性疾病等多種疾病[15]。因此，對(duì)金屬離子的檢測(cè)具有重大的科學(xué)與應(yīng)用價(jià)值。含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的氮雜冠醚對(duì)金屬離子（Na+、Ag+、K+、Ba2+和Zn2+）具有很高的親和力與選擇性，與發(fā)光基團(tuán)結(jié)合可制成特異性化學(xué)與生物傳感器。熒光探針的發(fā)光機(jī)理不同，主要包括光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）、分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）和熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）等。其中大量的傳感器都是利用光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移(PET)效應(yīng)對(duì)底物進(jìn)行檢測(cè)。以下內(nèi)容探討氮雜冠醚衍生物作為主族金屬離子、過渡金屬離子探針的發(fā)展現(xiàn)狀。

1.1.1 主族金屬離子探針

如圖1 所示，Borisov 課題組[16-19]報(bào)道了以硼二吡咯亞甲基（BODIPYs）為熒光團(tuán)的含氮雜冠醚熒光探針1 至3。其中含有芴和咔唑基序結(jié)構(gòu)的BODIPY 染料可以產(chǎn)生較高的熒光強(qiáng)度，利用氮雜冠醚選擇性結(jié)合金屬離子的優(yōu)勢(shì)，探針1和2 與K+結(jié)合后熒光強(qiáng)度增強(qiáng)，其中探針2 對(duì)于K+具有很高的選擇性，可定量分析血清中的K+。同時(shí)，熒光探針3 可以與海水中的Na+選擇性結(jié)合，作為Na+熒光探針。蒽醌和萘二酰亞胺（NDI）等熒光團(tuán)也常被用來制備熒光探針。Balasubramanian 等[20]報(bào)道了以蒽醌為熒光團(tuán)的氮雜冠醚化學(xué)傳感器4。研究表明，化合物4 對(duì)Mg2+的選擇性高，可用于Mg2+的選擇性熒光檢測(cè)。Hughes 等[21]也報(bào)道將氮雜冠醚連接到NDI 上制備的化學(xué)傳感器5 和6。研究表明，氮雜冠醚與NDI 染料部分存在PET 效應(yīng)，吸收光譜和熒光光譜等數(shù)據(jù)證明化合物5 和6 對(duì)Ca2+具有良好的選擇性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于結(jié)構(gòu)相似的小環(huán)傳感器7[22]可以作為L(zhǎng)i+的熒光探針。因此，可以通過氮雜冠醚環(huán)的大小來設(shè)計(jì)針對(duì)不同離子的熒光探針。

圖1 BODIPY、蒽醌和NDI 衍生物熒光探針

鉀元素通過控制神經(jīng)和肌肉收縮，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)液體體積、營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸和細(xì)胞間通信中發(fā)揮重要作用。例如，K+處于非穩(wěn)態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致心血管疾病、神經(jīng)疾病、糖尿病、腎病和癌癥等疾病。因此，對(duì)K+的檢測(cè)具有較大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。Schwarze 等[23-25]以15、18 冠的氮雜冠醚為研究對(duì)象，合成了一系列熒光探針8 至17（圖2），并研究了它們?cè)谝译嫒芤褐袑?duì)Na+/K+的選擇性與穩(wěn)定性，以及細(xì)胞內(nèi)的熒光猝滅情況。通過比較探針8 至17 的熒光猝滅效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)探針8 熒光猝滅效應(yīng)較弱。氮雜-15-冠-5 的剛性結(jié)構(gòu)降低了熒光探針8 的熒光猝滅效率，環(huán)上氮原子的孤對(duì)電子與苯環(huán)結(jié)合能力較弱，導(dǎo)致PET 效率較低。在乙腈中熒光探針12 和13 都可以與Na+形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，而在水中熒光探針13 對(duì)Na+的選擇性更高。在細(xì)胞中，熒光探針12 受到K+誘導(dǎo)出現(xiàn)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）效應(yīng)，表現(xiàn)出更高的Na+選擇性。結(jié)果表明，熒光探針12 是一類可排除K+干擾的細(xì)胞內(nèi)Na+濃度檢測(cè)工具。熒光探針14 和15 與前面探針的功能相反，乙腈中熒光探針14 和15 可以在Na+存在的情況下監(jiān)測(cè)K+。他們還制備了在水中表現(xiàn)出對(duì)K+有較強(qiáng)熒光增強(qiáng)效應(yīng)的熒光探針16 和17，其中熒光探針17 在水中具有高的K+選擇性。

圖2 單氮雜-15/18-冠-5/6-醚衍生物熒光探針

Wang 等[26]設(shè)計(jì)合成了一種可檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)K+濃度的熒光探針18（圖3），探針18 是一種雙熒光團(tuán)傳感器，可以在細(xì)胞內(nèi)對(duì)K+進(jìn)行比率熒光成像。熒光探針18 由對(duì)K+具有高選擇性的氮雜冠醚熒光團(tuán)受體與對(duì)K+不敏感的熒光團(tuán)片段兩部分組成，可以實(shí)現(xiàn)化合物在細(xì)胞內(nèi)的自我校準(zhǔn)。兩個(gè)熒光團(tuán)片段獨(dú)立工作，在細(xì)胞內(nèi)對(duì)K+進(jìn)行比率識(shí)別。

圖3 K+比率識(shí)別熒光傳感器

1.1.2 過渡金屬離子探針

如圖4 所示，Ghanbari 等[27]合成了含萘和氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物19。研究表明，化合物19 通過可逆的順反式異構(gòu)變化，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)Cr3+的檢測(cè)。Lv 等[28]報(bào)道了以二氰基亞甲基-4H-色烯為熒光團(tuán)、二硫雜-二氧雜-氮雜冠醚為識(shí)別基團(tuán)的近紅外熒光傳感器20。該熒光傳感器主要應(yīng)用于Hg2+的檢測(cè)，及其在活細(xì)胞、斑馬魚中的成像能力。化合物20 對(duì)癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性較低，具有出色的生物相容性。

圖4 氮雜冠醚和氮硫雜冠醚衍生物熒光探針

硫化氫（H2S）存在于各種不同組織的生理反應(yīng)中，如血管平滑肌的松弛和線粒體ATP 產(chǎn)生過程中。H2S 異?？赡軐?dǎo)致多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癌癥等。如圖5 所示，Liang 等[29]合成了一種DO3A（Eu3+）-吡啶-氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的水溶性熒光銪配合物21。研究發(fā)現(xiàn)，配合物21 可以選擇性地與Cu2+結(jié)合后，發(fā)生熒光猝滅現(xiàn)象，可利用Cu2+識(shí)別H2S。而在沒有Cu2+情況下，配合物21 與H2S 表現(xiàn)出非特異性結(jié)合，熒光強(qiáng)度較弱。此外，Ye 等[30]使用配合物21 對(duì)麻痹性貝類巖藻毒素（STX）進(jìn)行監(jiān)測(cè)。研究表明，配合物21 可與STX 選擇性地結(jié)合。在多種金屬離子干擾的情況下，熒光強(qiáng)度仍然可增強(qiáng)4 倍，因此該新型熒光銪配合物21 可用于水或食品樣品中的STX 檢測(cè)。

圖5 Cu2+,Cd2+和Ba2+熒光探針

使用電化學(xué)法檢測(cè)鎘，具有成本低、速度快、攜帶方便、操作簡(jiǎn)單和可靠性高的優(yōu)點(diǎn)。Dehdashtian 等[31]報(bào)道了一種監(jiān)測(cè)痕量Cd2+電化學(xué)傳感器22，其結(jié)構(gòu)是將烷基二硫醇引入到納米載體上，通過硫原子固定到金基體上，另一個(gè)硫原子連接鄰苯醌。研究表明該傳感器可用于Cd2+的痕量測(cè)定。Climent 等[32]報(bào)道一種硫代氮雜冠醚與BODIPY 結(jié)合的電化學(xué)傳感器23，可以測(cè)定水環(huán)境中痕量的Hg2+。將電化學(xué)傳感器23 固載到介孔二氧化硅材料上，可避免在水中的自身猝滅或者聚集現(xiàn)象，具有較高的Hg2+選擇性和靈敏性。此外，將氮雜冠醚衍生物修飾到納米金和氧化石墨烯上，可得到Cu2+電化學(xué)傳感器[33]。將氮雜冠醚修飾的石墨烯作為電化學(xué)傳感器，具有高的K+選擇性[34]。由此可見，負(fù)載型電化學(xué)傳感器具有廣泛的應(yīng)用前景。另外，Thapa 等[35]報(bào)道的兩類可用于高壓氙氣探測(cè)器的Ba2+探針24 和25。研究表明，化學(xué)傳感器25 比24 更適合監(jiān)測(cè)Ba2+，它對(duì)Ba2+的響應(yīng)性更強(qiáng)。

如圖6 所示，Chae 等[37]報(bào)道了可視化探針26，其可用于Fe3+和Fe2+的肉眼監(jiān)測(cè)。研究表明，在Fe3+和Fe2+存在下，化學(xué)傳感器26 有明顯的顏色變化，從淺黃色變成深紫色。另外，化學(xué)傳感器26 在除Cu2+外的其他金屬離子存在下對(duì)Fe3+有較高的選擇性。Mironenko 等[37]設(shè)計(jì)了一種基于羅丹明結(jié)構(gòu)的陽離子探針27，在pH=7.0的乙腈水溶液（1/1，V/V）中具有高的靈敏度和選擇性，可作為Au3+的多功能熒光探針和Cu2+的可視化探針。Shokurov 等[38]報(bào)道了由28 和29構(gòu)成的薄膜傳感器，其薄膜結(jié)構(gòu)是基于半花菁染料與二硫氮雜冠狀受體形成的Langmuir 單分子膜。研究表明，28和29兩個(gè)染料分子以“頭到尾”(h型)的方式聚集時(shí)，陽離子基團(tuán)與鄰近的分子結(jié)合，冠醚部分不能與金屬離子結(jié)合。然而，當(dāng)以“頭對(duì)頭”的方式聚集形成的Langmuir 單分子膜傳感器時(shí)，則可與Hg2+結(jié)合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這樣不對(duì)稱的夾層狀結(jié)構(gòu)即使在壓縮狀態(tài)下也可以與Hg2+結(jié)合，是一種新型的絡(luò)合方式。這種由陽離子誘導(dǎo)的超分子系統(tǒng)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，可在需要嚴(yán)格控制界面分子取向的領(lǐng)域應(yīng)用，如納米電子學(xué)、傳感器、催化作用等。

圖6 不同熒光團(tuán)衍生物離子傳感器

如圖7 所示，Arif 等[39]合成N-(鄰甲氧基苯基）氮雜-15-冠-5 醚衍生物30，用于高效、寬范圍非線性光學(xué)陽離子識(shí)別。研究表明，探針30 可同時(shí)識(shí)別Li+、Mg2+與Ni2+，揭示了Tomita環(huán)化反應(yīng)（TZC）的光學(xué)性質(zhì)變化與金屬離子電荷間的關(guān)系，拓寬和提高了金屬離子的檢測(cè)范圍和效率。Ghanbari 等[40]合成了兩個(gè)含萘熒光基團(tuán)的氮雜冠醚大環(huán)結(jié)構(gòu)31 和32。研究它們?cè)谝掖既芤褐信c多種離子（Cr3+，Cu2+，Zn2+和Cd2+等）作用的熒光光譜和紫外/可見光譜，發(fā)現(xiàn)探針31 和32 都是對(duì)Al3+更靈敏的選擇性熒光探針。Zhang 等[41]報(bào)道了一種可以高選擇性監(jiān)測(cè)多種離子（包括Al3+，Cu2+，Mg2+）的可視/熒光探針33。研究表明，探針33 在乙醇中與Al3+、Cu2+作用時(shí)，可觀察到體系的顏色由微黃色變?yōu)榉奂t色和橙色。同時(shí)，探針33 對(duì)Al3+、Mg2+的熒光響應(yīng)波長(zhǎng)分別在592nm 和547nm，探針33可實(shí)現(xiàn)對(duì)Al3+、Mg2+的同時(shí)檢測(cè)。

圖7 多選擇性離子傳感器

如圖8 所示，Yakushev 等[42]合成了含氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的可視化學(xué)傳感器34，含有兩個(gè)氮雜冠醚片段，每個(gè)氮雜冠醚片段都可以與Cu2+配位。研究發(fā)現(xiàn)，探針34 對(duì)Cu2+具有高效選擇性，且抗干擾性好。Volchkov 等[43]合成了兩個(gè)含電子供體、受體片段的探針35 和36。研究表明，探針35 和36 可以與堿土金屬的高氯酸鹽發(fā)生配位作用，主要可以與Ca2+、Ba2+、Mg2+、Li+、Na+和K+高氯酸鹽在乙腈中形成1∶1 的配合物。其中化合物35 與Ca2+結(jié)合常數(shù)最大，對(duì)Ca2+具有更高選擇性，且檢測(cè)限較低。

圖8 Cu2+與Ca2+化學(xué)傳感器

1.2 生物傳感器

生物傳感器可對(duì)重要的生物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常重要的應(yīng)用，新型生物傳感器的出現(xiàn)可推動(dòng)生物檢測(cè)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，為當(dāng)代生物、醫(yī)學(xué)研究提供更多可靠的技術(shù)手段。

李碩課題組[44]報(bào)道了可選擇性靶向G-四鏈DNA（G4DNA）的遠(yuǎn)紅外熒光探針37，結(jié)構(gòu)如圖9 所示。研究表明，熒光探針37 與G4DNA結(jié)合后熒光增強(qiáng)，但選擇性較弱。與金屬離子配位后，熒光探針則表現(xiàn)出針對(duì)不同DNA 選擇性。在pH=7.4 的緩沖溶液中，熒光探針37 與Ni2+和Fe3+絡(luò)合后，在640 nm 處的熒光信號(hào)，不僅能有效區(qū)分G4DNA、單鏈DNA 和雙鏈DNA，還能特異性識(shí)別原癌基因（C-myc）和人體細(xì)胞（Hum45）。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，探針與金屬離子結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)與G4DNA 結(jié)合能產(chǎn)生更強(qiáng)的熒光信號(hào)。

圖9 選擇性靶向G4 DNA 的遠(yuǎn)紅外熒光探針

Le 等[45]通過酮和醋酸銨之間發(fā)生多米諾縮合反應(yīng)，合成了含γ-哌啶酮的二苯并-1,7-二氮-14-冠-4 醚化合物38、39（圖10）。將這一系列化合物作為抗腫瘤藥物，研究其對(duì)癌細(xì)胞的靶向作用，并研究其細(xì)胞毒性。該研究選用了5種人腫瘤細(xì)胞株，包括人肝細(xì)胞癌(Hep-G2)、人肺腺癌(Lu-1)、人橫紋肌肉瘤(RD)、人乳腺癌(MCF-7)、宮頸癌細(xì)胞(Hela)和細(xì)胞株Vero。結(jié)果表明，1,7-二氮雜-14-冠-4 醚對(duì)Hep-G2、Lu-1、RD、MCF-7、Hela、Vero 細(xì)胞株有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可以有效降低人腫瘤細(xì)胞的存活率，化合物39 對(duì)Hep-G2 和Lu-1 的抑制作用最為明顯。

圖10 具有靶向腫瘤細(xì)胞毒性的氮雜冠醚化合物

如圖11 所示，Lebedeva 等[46]報(bào)道了四種熒光染料40 至43，并研究其與鮭魚DNA 的相互作用。水溶液中游離染料的熒光強(qiáng)度很弱，而染料40 至43 與鮭魚DNA 作用后熒光增強(qiáng)，化合物41 和43 的熒光強(qiáng)度變化更加顯著。由此可見，含氮雜冠醚的單、雙苯乙烯基熒光染料是更為理想的DNA 熒光染料。

圖11 單雙苯乙烯基生物傳感器

多藥耐藥性(MDR)普遍存在于癌癥細(xì)胞中，更是影響癌癥治療是否成功的關(guān)鍵因素。其原因是腫瘤細(xì)胞通過ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)和活性增加獲得多藥耐藥性。P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體(P-gp，ABCB1)是導(dǎo)致MDR 的主要原因，因此P-gp 是逆轉(zhuǎn)MDR 有價(jià)值的靶點(diǎn)。如圖12 所示，Iva 等[47]報(bào)道了十六個(gè)金剛烷取代的單氮雜和雙氮雜-18-冠-6 醚類化合物44 至47 的P-gp 的抑制活性。通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，氮雜冠醚衍生物具備一定的親脂性和結(jié)構(gòu)特征后，能夠進(jìn)入膜內(nèi)并與P-gp 相互作用。通過研究發(fā)現(xiàn)，化合物46a 至47d 具有兩個(gè)親脂側(cè)鏈，并通過酰胺鍵將金剛烷連接到氮雜-18-冠-6 上，在這一系列中最為有效。

圖12 靶向P-gp 蛋白的單雙氮雜冠醚衍生物

如圖13 所示，L?fer 等[48]合成了氮雜冠醚脂質(zhì)體48，使其與17 種核苷酸序列結(jié)合，制備成寡核苷酸脂質(zhì)體，并對(duì)它們的生物膜融合能力進(jìn)行了研究。將其與磷脂雙分子層混合，再與錨定在其它膜上的寡核苷酸雜交，能夠有效地誘導(dǎo)不同脂質(zhì)體融合，從而使脂質(zhì)體的內(nèi)容物有效地混合。因此，基于脂質(zhì)48 的寡核苷酸化合物是一種促使生物膜融合的有力工具。

圖13 多氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體

2 氮雜冠醚衍生物作為催化劑

氮雜冠醚因含有氮原子可絡(luò)合金屬，其衍生物可作為催化劑使用，例如作為水解酶或者催化Michael 加成、不對(duì)稱氫化反應(yīng)等[49-52]。因此，作為催化劑使用也是氮雜冠醚的重要應(yīng)用方向。以下內(nèi)容主要介紹小分子和負(fù)載型氮雜冠醚材料的催化性能。

2.1 小分子催化劑

氮雜冠醚金屬配合物具有較高的水解酶活性，因此可作為人工水解酶使用。如氮雜冠醚-Zn2+/Cu2+配合物的水解酶催化能力高于配體本身，并且研究還證明Zn-OH 在磷酸酯類水解過程中起到關(guān)鍵作用[53]。在眾多人工水解酶中，天冬氨酸蛋白酶是一類重要的蛋白水解酶，與常見的幾種疾病有關(guān)，如高血壓，胃潰瘍等。如圖14 所示的化合物49、50 可作為人工天冬氨酸蛋白酶[54]，這一系列化合物的結(jié)構(gòu)與脫?；钚灾g的關(guān)系表明，它們?cè)诖呋^程中形成了酸酐中間體，主體分子中的羧基以親核試劑的形式參與了催化過程。

圖14 基于氮雜冠醚的人工水解酶

在相轉(zhuǎn)移催化的相關(guān)研究報(bào)道中[55]，氮雜冠醚衍生物可作為相轉(zhuǎn)移催化劑用于苯乙炔陰離子聚合反應(yīng)，氮雜冠醚衍生物具備較高的催化活性[56]。如圖15 所示，Nemcsok 等[57]報(bào)道了化合物51 至53 作為相轉(zhuǎn)移催化劑用于不對(duì)稱Michael 加成反應(yīng)和Darzens 縮合反應(yīng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，相轉(zhuǎn)移催化劑51 至53 和D-甘露醇基大環(huán)催化劑相比較，通過乙酰氨基丙二酸二乙酯與β-硝基苯乙烯、乙酰氧丙二酸二乙酯與反式查爾酮的Michael 加成反應(yīng)、溴丙酸二乙酯與亞芐基丙二腈、溴丙酸二乙酯與2-亞芐基-1、3-吲哚二酮的非對(duì)稱Michael 引發(fā)的環(huán)閉合反應(yīng)以及α-氯苯乙酮與苯甲醛的Darzen 縮合反應(yīng)證實(shí)，使用相轉(zhuǎn)移催化劑51 至53 獲得了更高的對(duì)映體選擇性。

圖15 相轉(zhuǎn)移催化劑

如圖16 所示，Luo 等[58]合成了雙冠醚橋接的手性二磷酰胺配體54 至56。報(bào)道指出在銠催化的不對(duì)稱氫化和氫甲?；磻?yīng)中，化合物54至56 表現(xiàn)出不同的催化活性和對(duì)映體選擇性，其中化合物54a 和54c 可以得到絕對(duì)構(gòu)型相反的氫化產(chǎn)物，且使用化合物54a 和54c 的反應(yīng)產(chǎn)率更高。另外，當(dāng)配體54 至56 與堿金屬陽離子配位后，導(dǎo)致催化性能不同，其中化合物56 與堿金屬陽離子相互作用后的催化性能顯著提升。

圖16 不同結(jié)構(gòu)的氮雜冠醚不對(duì)稱氫化/氫甲?；呋瘎?/p>

2.2 負(fù)載型催化劑

負(fù)載型冠醚催化劑具備較為廣泛的應(yīng)用前景，如固定在聚苯乙烯載體上的手性冠醚[59]和離子液體等。磁性納米粒子[60]具有易于制備，穩(wěn)定性好和比表面積大等優(yōu)點(diǎn)，磁性納米粒子催化劑還具有高效、環(huán)保、可回收的優(yōu)點(diǎn)。如圖17 所示，Li 等[61]采用磁性納米顆粒(MNP)作為離子液體的優(yōu)良載體，合成了以磁性Fe3O4@SiO2核殼粒子為載體的負(fù)載型氮雜冠醚離子液體57。離子液體57 在Friedel-Craft 烷基化反應(yīng)中（溶劑是甲醇）表現(xiàn)出不同的活性，其中，57a以HSO4

圖17 Fe3O4 負(fù)載型催化劑

-為陰離子的反應(yīng)活性顯示出比57b-57e有更好的催化活性。Rezaei 等[62]也采用在氧化鐵載體上共價(jià)接枝氮雜冠醚配合物制備磁性納米催化劑57，研究結(jié)果證實(shí)納米催化劑57 可用于合成三唑和四唑衍生物。Aalinejad 等[63]合成了Fe3O4@二氮雜冠@Ni 納米復(fù)合材料催化劑59，其研究目標(biāo)主要是催化一步合成2,3-二氫喹唑啉-4-(1H)-酮的反應(yīng)，從而對(duì)該催化劑的催化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究表明，該反應(yīng)中與未加入催化劑相比，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率顯著上升，且可以重復(fù)使用。

3 氮雜冠醚衍生物作為分離材料

氮雜冠醚在分離材料領(lǐng)域也有相關(guān)報(bào)道，不同結(jié)構(gòu)的氮雜冠醚具備不同的絡(luò)合能力，可應(yīng)用于萃取實(shí)驗(yàn)[64]以及膜分離[65]等過程中。其衍生物作為萃取劑或者離子液體被研究時(shí)，曾有報(bào)道可以對(duì)高排放廢液中的Sr2+和Ba2+離子吸附[66]等。

3.1 吸附劑

離子液體(ILS)[67]在各種催化反應(yīng)和分離過程中可替代膠束，與易揮發(fā)的有機(jī)溶劑相比，它是一種不易揮發(fā)且具有阻燃作用的綠色溶劑。Oba 等[68]報(bào)道了含氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的溶劑型和質(zhì)子型離子液體60 和61（圖18）。研究表明，質(zhì)子型離子液體60a具備最低臨界膠束濃度（LCST）性質(zhì)，表現(xiàn)出相分離行為。此外，質(zhì)子型氮雜冠醚離子液體比溶劑型氮雜冠醚離子液體表現(xiàn)出更低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和更高的熱穩(wěn)定性。

圖18 離子液體吸附劑

如圖19 所示，Ghanbari 等[69]合成了一維配位聚合物62 作為吸附劑。研究表明，聚合物62被用作水溶液中Cr4+陽離子的固定吸附劑，在該系列中，62-Pb2+配位聚合物對(duì)Cr4+和一些含氧陰離子如MoO42-,WO42-，MnO4-（環(huán)境關(guān)注陰離子）以及HPO42-均表現(xiàn)出顯著的吸附行為。

圖19 陰離子吸附劑

3.2 萃取劑

氮雜冠醚衍生物可作為萃取劑，用于分離各種離子，比如分離放射性物質(zhì)Cs[70]等。如圖20 所示，Aalinejad 等[71]報(bào)道了聚合物負(fù)載和磁性納米顆粒功能化的冠醚材料63 至67。是將冠醚和單氮雜冠醚負(fù)載在鈷或Fe3O4磁性納米粒子（MNP）上，并將其用作在水溶液和有機(jī)溶液中提取Pb2+，通過磁性進(jìn)行回收提取。研究發(fā)現(xiàn)，MNP 基和樹脂基材料從溶液中絡(luò)合Pb2+時(shí)，對(duì)于Pb2+的選擇是決定聚合物和功能納米顆粒的性質(zhì)好壞的關(guān)鍵。材料65 和66 的選擇性最好，可以獲得非常高的萃取效率（＞90%）。

圖20 聚合物和磁性納米顆粒固載的冠醚萃取劑

如圖21 所示，Ko 等[72-73]以二苯乙炔基團(tuán)為基礎(chǔ)制備了化合物71 和72，將其用作Li+的選擇性萃取劑。研究表明，這一系列化合物中含氮雜-12-冠-4 結(jié)構(gòu)的化合物71 對(duì)Li+的結(jié)合力更強(qiáng)一些。通過固/液萃取和液/液萃取實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究化合物71 和72 的分離能力，結(jié)果表明在四丁基硫酸氫銨存在下，化合物71 可以從LiCl、NaCl 和KCl 固體物中提取LiHSO4。而化合物72 對(duì)LiHSO4和NaHSO4之間沒有明顯的選擇性。

Bambus[6]uil 衍生物是一個(gè)不斷生長(zhǎng)中的大環(huán)陰離子受體家族，它可以同時(shí)與陰離子或者陽離子配位，由于這一獨(dú)特的性質(zhì)，該化合物可用于陰離子的傳感、傳輸和提取，以及作為光致電子轉(zhuǎn)移的電子供體。Bambus[6]uil 衍生物在液/液萃取中，可以將Li+、F-和乙酸鹽（包括它們的反離子），從水中有效地提取到有機(jī)相中，從而達(dá)到了分離效果。與單個(gè)離子相比，離子對(duì)的傳輸可以消耗更少的能量，因此在結(jié)構(gòu)上可以考慮將多個(gè)受體結(jié)合。如圖21 所示，Marsalek 等[74]報(bào)道了一類氮雜冠醚/bambus[6]uil 衍生物73 和74，用于從水中萃取簡(jiǎn)單的無機(jī)鹽至氯仿中，提取效率依次為：F-＜Cl-＜Br-≈I-。

圖21 二苯基乙炔和bambus[6]uil 的氮雜冠醚衍生物選擇性萃取劑

4 總結(jié)與展望

經(jīng)過幾十年的研究，氮雜冠醚的合成方法也早已被攻克與優(yōu)化，研究人員獲得了數(shù)量眾多、結(jié)構(gòu)豐富的氮雜冠醚衍生物。由于氮雜冠醚配位化合物具有良好的水溶性，經(jīng)過修飾之后，氮雜冠醚衍生物在化學(xué)、化工、生物、材料學(xué)和醫(yī)學(xué)等許多領(lǐng)域有著重要應(yīng)用。

目前氮雜冠醚衍生物及其配合已經(jīng)與生物醫(yī)學(xué)緊密聯(lián)系在了一起。其作為離子/分子探針研究，在未來將偏向于細(xì)胞內(nèi)的金屬離子與重要功能分子的檢測(cè)，與此同時(shí)，氮雜冠醚配合物在放射化學(xué)方面具備成為可作為核磁顯影劑的潛力，將來在重要疾病的早期監(jiān)測(cè)方面可望做出重要貢獻(xiàn)。由于氮雜冠醚的腫瘤細(xì)胞靶向毒性，還可將其作為抗腫瘤藥物的前藥進(jìn)行挖掘。將氮雜冠醚衍生物制成基因載體，包裹藥物遞送至細(xì)胞，也是極具前景的研究方向。我們相信含有氮雜冠醚結(jié)構(gòu)的不同化合物，還可能出現(xiàn)在更多還未觸及的領(lǐng)域，帶來意想不到的效果，為人類社會(huì)作出更多的貢獻(xiàn)。