增生性腎小球腎炎伴輕鏈型單克隆免疫球蛋白沉積

梁少姍 梁冬梅 曾彩虹

病例摘要

病史男性,42歲,因“水腫、發(fā)現(xiàn)尿檢異常7月余、血清肌酐(SCr)升高5月余”于2020-10-16入院。2020年3月患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白++,SCr 109 μmol/L,尿酸升高,血壓升高(最高170/100 mmHg),予“培哚普利、非布司他、酮酸片、黃葵”治療,復(fù)查SCr波動在118.8～137.4 μmol/L。2020-10-08國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心就診,查尿蛋白定量7.08 g/24h,尿紅細(xì)胞計數(shù)44.4個/μL,SCr 153 μmol/L、血清白蛋白41.10 g/L,血紅蛋白99 g/L、血小板計數(shù)97×109/L,血游離輕鏈κ 165.0 mg/L、λ 28.7 mg/L、κ/λ 5.75,免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白條帶,門診予“纈沙坦氨氯地平片”治療。病程中曾服用中藥10 d(具體不詳)。近1月反復(fù)感冒、乏力,未治療自行好轉(zhuǎn)。夜尿1～2次,因控制飲食,近7月今體重減輕6 kg。為進(jìn)一步診治入院。

既往史 曾行聲帶息肉切除術(shù)。余無特殊。

個人史 吸煙20年,20支/d。無飲酒史。無中毒史。

家族史 父親、姐姐高血壓,母親因“白血病”去世,家族中無傳染病及遺傳病史。

體格檢查體溫36.9℃,脈搏69次/min,呼吸20次/min,血壓117/87 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 21 kg/m2。發(fā)育正常,營養(yǎng)中等,全身皮膚、鞏膜無黃染,淺表淋巴結(jié)未捫及腫大,扁桃體不大。心、肺、腹部未見明顯異常。雙下肢輕度水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量4.96 g/24h,紅細(xì)胞計數(shù)51.5個/μL、管型計數(shù)25.61個/μL、白細(xì)胞計數(shù)175.40個/μL。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)16.6 U/(g·Cr)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)2.58 mg/L。尿本周蛋白陰性。游離輕鏈κ 169.0 mg/L、λ 55.9 mg/L、κ/λ 3.02。

血常規(guī) 血紅蛋白96 g/L,白細(xì)胞5.83×109/L,血小板計數(shù)168×109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)1.51%。

血生化 白蛋白35.10 g/L,球蛋白16.0 g/L,SCr 164 μmol/L,尿素氮12.4 mmol/L,尿酸445 μmol/L,鉀4.52 mmol/L、鈉143.8 mmol/L、氯109.3 mmol/L、鈣2.11 mmol/L、磷1.50 mmol/L、鎂1.4 mmol/L,總二氧化碳24.70 mmol/L,鐵18.00 μmol/L、總鐵結(jié)合力34.0 μmol/L、不飽和鐵結(jié)合力16.0 μmol/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、三酰甘油正常,C反應(yīng)蛋白4.20 mg/L,空腹血糖4.73 mmol/L,胱抑素C 1.83 mg/L。

免疫學(xué)檢查 補體C3 0.592 g/L,C4 0.200 g/L,補體因子H(CFH)濃度348.0 ng/mL(參考范圍210～452.5 ng/mL),CFH抗體366.17 ng/mL(262.5～1292.5 ng/mL),補體因子I(CFI) 51.85 ng/mL(42.5～288.5 ng/mL),補體C3腎炎因子135.90 ng/mL(95～538 ng/mL),免疫球蛋白G(IgG)6.55 g/L、IgA 1.71 g/L、IgM 0.313 g/L、IgE 417.0 IU/mL,抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)64.1 IU/mL、類風(fēng)濕因子<20.0 IU/mL?？购丝贵w譜陰性,游離輕鏈κ 205.0 mg/L、λ 28.5 mg/L、κ/λ 7.19,免疫固定電泳圖譜示未見明顯異常。

其他 傳染病四項檢查均為陰性。

輔助檢查

心電圖 竇性心律,左心室肥厚。

B超 雙腎:左腎118 mm×46 mm×59 mm,右腎:119 mm×51 mm×59 mm,皮質(zhì)回聲正常。心臟:輕度二尖瓣反流。消化系統(tǒng):(1)肝膽胰脾聲像圖未見占位;(2)門靜脈彩色多普勒檢查未見異常。

CT 胸部:右肺上葉尖段及中葉良性微小結(jié)節(jié)。腹部:盆腔少量積液。頭顱:(1)顱腦CT平掃未見明顯異常;(2)雙側(cè)上頜竇、篩竇炎。

骨髓 “左髂前上棘”骨髓組織增生活躍。骨髓細(xì)胞涂片檢查:漿細(xì)胞8.0%。骨髓細(xì)胞流式:多發(fā)性骨髓瘤分型:2.3%單克隆漿細(xì)胞,表型:cκ+/cλ-/CD19±/CD56±/CD117-/CD138+/CD27-/CD38+/CD81+/CD45±。慢性淋巴細(xì)胞白血病與淋巴瘤分型:未見明顯異常。

皮膚活檢組織 剛果紅染色未見陽性,熒光染色κ輕鏈、λ輕鏈均陰性。

腎活檢病理

光鏡 26個腎小球中3個球性廢棄。余腎小球系膜區(qū)重度增寬,系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多,可見較多大小不一的結(jié)節(jié)形成,毛細(xì)血管袢融合、受壓開放欠佳,袢腔內(nèi)可見單個核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(圖1A),囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson:腎小球內(nèi)皮下及系膜區(qū)較多嗜復(fù)紅物沉積(圖1B)。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變(約5%)合并急性病變(約20%),小灶性腎小管萎縮、基膜增厚,灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,小管內(nèi)可見少量蛋白管型,腎間質(zhì)纖維化+,少量單個核細(xì)胞浸潤。動脈未見明確病變。腎組織剛果紅染色未見陽性。

免疫熒光 冰凍切片C3++,呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖1C),IgG、IgA、IgM、C1q陰性,石蠟切片IgG陰性。冰凍切片κ輕鏈++,呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖1D),λ輕鏈陰性(圖1E),石蠟切片κ輕鏈++,呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢,個別腎小管基膜、偶見血管壁κ輕鏈陽性,λ輕鏈陰性。免疫組化:CD68腎小球、間質(zhì)散在分布,CD3、CD4、CD8、CD20、CD138區(qū)間質(zhì)散在分布。

電鏡 腎小球系膜區(qū)增寬,見結(jié)節(jié)形成,系膜區(qū)較多高密度電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見內(nèi)皮細(xì)胞增殖及炎細(xì)胞浸潤,致節(jié)段袢腔堵塞;少數(shù)袢見系膜插入、新的基膜形成;基膜內(nèi)皮下大量、上皮側(cè)散在電子致密物沉積(圖1F),高倍鏡下無特殊結(jié)構(gòu)。腎小球足細(xì)胞足突融合60%～70%。腎小管基膜未見電子致密物沉積。未見動脈。

圖1 A:腎小球系膜區(qū)重度增寬,結(jié)節(jié)形成(PAS,×400);B:腎小球基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)較多嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色,×400);C:C3++,呈顆粒狀分布于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢(IF,×400);D:κ輕鏈++,呈顆粒狀分布于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢(IF,×400);E:λ輕鏈染色陰性(IF,×400);F:腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下大量、上皮側(cè)散在高密度電子致密物沉積,高倍鏡下無特殊結(jié)構(gòu)(EM)

最后診斷增生性腎小球腎炎伴輕鏈型單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID-輕鏈型)。

治療上予環(huán)磷酰胺500 mg/周+沙利度胺100 mg/晚+地塞米松20 mg/周(CTD方案),同時聯(lián)合阿司匹林以預(yù)防血栓。隨訪13月,復(fù)查SCr 88 μmol/L,尿蛋白定量 0.27 g/24h,血紅蛋白131 g/L,補體C3 0.902 g/L,游離輕鏈κ 20.6 mg/L，λ 12.0 mg/L,κ/λ 1.72,免疫固定電泳圖譜未見單克隆免疫球蛋白條帶,達(dá)到血液學(xué)完全緩解和腎臟完全緩解[1]。

討 論

中年男性患者,慢性起病,大量蛋白尿、少量鏡下血尿、腎功能減退,高血壓、輕度貧血、低補體血癥,血游離輕鏈κ/λ增高,骨髓細(xì)胞學(xué)示漿細(xì)胞8.0%,骨髓細(xì)胞流式檢測示2.3%單克隆κ漿細(xì)胞。腎活檢病理示腎小球結(jié)節(jié)樣病變,及單一κ輕鏈及C3沉積,電鏡下沉積的電子致密物無特殊結(jié)構(gòu)。結(jié)合臨床及病理,腎臟損害考慮為具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)。

MRGS的腎臟病理類型多樣,根據(jù)發(fā)病機制分為直接機制(單克隆免疫球蛋白及其成分直接損傷所致)和間接機制[通過影響補體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等途徑導(dǎo)致其異常,如C3腎病、POEMS綜合征和血栓性微血管病][2]。本例患者的免疫病理單一κ輕鏈沉積及C3沉積,IgG、IgA、IgM、C1q及λ輕鏈陰性,這是病理診斷的關(guān)鍵線索,需從以下方面進(jìn)行考慮:(1)單克隆免疫球蛋白相關(guān)性C3腎病,包括C3腎小球腎炎及致密物沉積病,其免疫熒光以C3沉積為主、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM陰性或很少量沉積,但均無輕鏈沉積[3-5],因此排除C3腎病。(2)當(dāng)表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎或腎小球膜性病變且免疫熒光腎小球C3沉積伴或不伴單一輕鏈時,可能存在冰凍切片免疫熒光技術(shù)無法檢出單克隆免疫球蛋白,應(yīng)對石蠟切片經(jīng)過蛋白酶消化后再行免疫熒光染色,以顯示遮蔽的(masked)單克隆免疫球蛋白及其成分[6-7],本例患者重復(fù)石蠟IgG染色仍為陰性,故不考慮此類情況。(3)單一輕鏈沉積的MGRS,包括輕鏈沉積病(LCDD)、輕鏈淀粉樣變性、輕鏈足細(xì)胞病、輕鏈近端腎小管病、輕鏈組織細(xì)胞病及PGNMID-輕鏈型等。本例患者電鏡下未見淀粉纖維絲,足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)均未見特殊的結(jié)晶狀物質(zhì)或溶酶體。LCDD光鏡下常為腎小球結(jié)節(jié)樣病變,免疫熒光單一輕鏈腎小球基膜(GBM)和腎小管基膜(TBM)呈“線樣”沉積,電鏡下GBM內(nèi)側(cè)緣及TBM外側(cè)緣細(xì)砂狀電子致密物沉積[8]。盡管本例患者κ輕鏈除了在腎小球的沉積外還見散在腎小管和動脈壁沉積,但電鏡下腎小球為大塊狀電子致密物,GBM、TBM未見細(xì)砂狀電子致密物沉積,因而未歸入LCDD。

2020年Nasr等[9]報道了17例PGNMID-輕鏈型病例,腎活檢病理光鏡主要表現(xiàn)為腎小球膜增生樣病變,少數(shù)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎,免疫熒光腎小球單一輕鏈(κ型71%,λ型29%)及C3(100%)沉積,且無IgG、IgA、IgM及C1q沉積,電鏡下系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)顆粒狀電子致密物沉積。該組病例以中老年患者為主,平均年齡62歲(44～84歲),均出現(xiàn)蛋白尿,56%出現(xiàn)腎病綜合征,腎功能不全、鏡下血尿及高血壓分別占94%及88%,50%血清C3下降,C4均正常,血B因子、CFH、CFI水平正常,C3腎炎因子、抗H因子IgG抗體、冷球蛋白、乙肝表面抗原、丙肝抗體均陰性。抗核抗體15%陽性。血液學(xué)方面MGRS及多發(fā)性骨髓瘤分別占71%及29%,血及尿蛋白電泳或免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白條帶陽性分別占65%及73%,83%血游離輕鏈比值異常,94%骨髓活檢見單一輕鏈陽性的漿細(xì)胞浸潤。接受漿細(xì)胞靶向治療的患者中,6/10例實現(xiàn)了完全或部分腎臟緩解,7/8例血液學(xué)有反應(yīng);而接受非靶向治療的5例患者中無一例腎臟緩解,隨訪均未進(jìn)行血液學(xué)評估。

本例患者臨床、血液學(xué)特點與報道的PGNMID-輕鏈型一致,腎活檢病理上Nasr等[9]報道的病例均排除了腎小球外沉積,而Chang等[10]報道的1例PGNMID-κ輕鏈型也有TBM和間質(zhì)κ沉積,且電鏡下間質(zhì)可見與腎小球性質(zhì)一致的電子致密物沉積,提示此類疾病有球外沉積的特殊個案。因此,本例患者診斷考慮為PGNMID-輕鏈型。治療上,因經(jīng)費原因患者未使用硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)方案,在使用CTD方案后,獲得血液學(xué)和腎臟完全緩解。

PGNMID的疾病譜包括了由輕鏈和重鏈組成的完整單克隆免疫球蛋白的PGNMID-Ig,以IgG型最常見,也有IgA型及IgM型,目前將單一輕鏈沉積的PGNMID-輕鏈型納入PGNMID,后者在PGNMID中占比<1%[11]。PGNMID-IgG與PGNMID-輕鏈型均為單克隆免疫球蛋白沉積相關(guān)的腎臟疾病,但兩者間存在以下不同[12-14]:(1)PGNMID-IgG中可有C1q陽性(55%～64%),而PGNMID-輕鏈型中C1q陽性率低(12%)且強度弱。(2)PGNMID-IgG沉積物在光鏡下不明顯,常需借助電鏡觀察,PGNMID-輕鏈型光鏡下常見內(nèi)皮下大塊狀沉積,似“白金耳”。(3)PGNMID-Ig的致病克隆可為克隆性漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞,骨髓中致病克隆檢出率較低(9%～32%),罕見多發(fā)性骨髓瘤(MM)；PGNMID-輕鏈型的致病克隆為漿細(xì)胞,骨髓中致病克隆檢出率高(Nasr等[9]研究中94%)，MM占29%。PGNMID-輕鏈型血清游離輕鏈比值異常更為常見(Nasr等[9]研究中83%),PGNMID-IgG僅有20%。提示PGNMID-輕鏈型的腫瘤負(fù)荷更重,血液學(xué)特征更接近LCDD,但在病理學(xué)上與LCDD不同[9]。

小結(jié):本例是國內(nèi)首例報告的PGNMID-輕鏈型患者。PGNMID-輕鏈型是單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積于腎小球?qū)е略錾阅I小球腎炎的一類疾病,好發(fā)于中老年患者,其病理特征為僅有單克隆輕鏈及C3在腎小球沉積,IgG、IgA、IgM、Clq及非致病輕鏈陰性。血液學(xué)表現(xiàn)為MGRS或MM。目前的治療主要為針對致病克隆進(jìn)行化療。當(dāng)中老年患者病理提示增生性腎小球腎炎伴C3沉積時,除石蠟切片蛋白酶消化后行IgG染色外,必須行輕鏈染色以進(jìn)一步明確診斷。