利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的療效及復發(fā)影響因素

耿素紅, 王微娜, 王曉娜

(遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū) 血液科, 遼寧 葫蘆島, 125000)

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，也可發(fā)生于胃腸道，患者多以淺表部位的淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，可合并低熱、夜間盜汗、體質(zhì)量減輕等癥狀[1-2]。目前, DLBCL的標準治療方法是利妥昔單抗聯(lián)合CHOP的方案(R-CHOP方案，其中R為利妥昔單抗, C為環(huán)磷酰胺, H為阿霉素, O為長春新堿, P為強的松)，并通過增加方案的劑量密度來縮短療程間隙時間，從而獲得更好的療效[3-4]。從預后效果來看，仍有部分患者出現(xiàn)難治或復發(fā)，此類患者后續(xù)需接受自體造血細胞移植進行挽救性治療，但對年齡較大、合并癥較多的患者而言，存在較大的風險[5]。因此，探討DLBCL化療后復發(fā)的相關(guān)影響因素，并在治療前加以控制，對降低難治率或復發(fā)率具有重大的意義。本研究觀察R-CHOP方案的療效，分析復發(fā)的影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2018年1月—2021年1月收治的104例DLBCL患者的臨床資料，均在本院接受利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療。診斷標準: 患者均經(jīng)本院組織活檢和B細胞免疫表型確診，檢測結(jié)果符合《血液病診斷及療效標準》[6]中DLBCL的定義。納入標準: ① 符合診斷標準且為初發(fā)DLBCL者; ② 臨床預測生存期≥3個月者; ③ 均經(jīng)過2個周期或以上的R-CHOP治療者; ④ 基礎資料及相關(guān)臨床資料均完整，核對后無誤者。排除標準: ① 合并其他類型的惡性腫瘤者; ② 原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤者; ③ 隨訪丟失或拒絕隨訪調(diào)查者。

1.2 方法

患者均采取R-CHOP方案治療，根據(jù)患者癥狀進行解熱鎮(zhèn)痛及糖皮質(zhì)激素治療。第1天按體表面積靜脈滴注375 mg/m2利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20080054); 第3天開始滴注600～1 000 mg/m2的環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H32024654), 50～60 mg/m2表柔比星(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496), 3 mg/m2長春地辛(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H20056414); 每周1次, 3周為1個療程，共治療2個療程以上。每次CHOP方案的第1天滴注利妥昔單抗，第3天開始CHOP治療，每個療程間隔3周。第1個療程的第1～5天口服40 mg/m2潑尼松(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H12020201)治療。

1.3 觀察指標

① 治療后，采用影像學手段檢查腫瘤狀態(tài)，參照DLBCL療效標準[7]評價患者的療效。治療后1個月內(nèi)的CT測量淋巴病灶直徑<1 cm，PET-CT掃描結(jié)果正常(陰性)，未發(fā)現(xiàn)可觸淋巴結(jié)病灶，細胞活檢結(jié)果為陰性，定義為完全緩解(CR); 影像學檢查可見病灶，測量值低于治療前的50%, PET-CT掃描結(jié)果呈陽性，無新發(fā)病灶，定義為部分緩解(PR); 可檢測病灶體積為治療前的50%～75%, PET-CT掃描結(jié)果呈陽性，無新發(fā)病灶，定義為穩(wěn)定(SD); 病灶直徑增大, PET-CT掃描結(jié)果呈陽性，或可見任何體積新發(fā)病灶，定義為復發(fā)或進展(PD)?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。② 記錄患者的基礎資料，包括年齡、性別、免疫組織化學結(jié)果、B癥狀、腫瘤直徑、腫瘤基因突變分型等，通過電話、微信等線上方式和(或)線下門診方式對患者進行為期3個月的隨訪，每2周門診復查1次。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效及預后

104例DLBCL患者中，療效達到CR者65例(62.50%), PR者16例(15.38%), SD者6例(5.77%), PD者17例(16.35%), 總有效率為77.88%(81/104)。隨訪3個月時，死亡21例，難治或復發(fā)37例，病情緩解46例。

2.2 DLBCL患者復發(fā)的影響因素分析

將37例難治或復發(fā)患者納入復發(fā)組, 46例病情緩解患者納入緩解組，對患者一般資料及臨床資料進行單因素分析，結(jié)果顯示，復發(fā)組B癥狀陽性率、中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值(NLR)、β2-微球蛋白(β2-MG)、紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平高于緩解組，血紅蛋白(Hb)、淋巴細胞與單核細胞計數(shù)比值(LMR)、血漿白蛋白(ALB)、高密度脂蛋白(HDL)水平低于緩解組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01), 見表1。

表1 DLBCL患者復發(fā)的影響因素分析

將復發(fā)組賦值為1, 緩解組賦值為2, 將上述具有統(tǒng)計學差異的指標納入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示, B癥狀、Hb、NLR、LMR、β2-MG、ESR、hs-CRP、ALB、LDH、HDL均為DLBCL復發(fā)的影響因素(P<0.05), 見表2。

表2 DLBCL患者復發(fā)的影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

DLBCL是一種非霍奇金淋巴瘤，由細胞核超過2個正常淋巴細胞的大B細胞構(gòu)成，且伴有彌漫性生長腫瘤，具有高度異質(zhì)性[8-9]。臨床上常采用CHOP方案進行化療，并取得了一定的效果[10]。利妥昔單抗出現(xiàn)后，因其具有抗體依賴性，可與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，使CD20不被內(nèi)在化或從細胞膜上脫落，新的治療方案將其納入為未經(jīng)治療的CD20陽性DLBCL治療方案中[11-12]。張冬華等[13]研究顯示, R-GDP方案(吉西他濱聯(lián)合地塞米松及順鉑)的總有效率為84%, 顯著高于單純采用GDP方案的50%。黃婧[14]研究發(fā)現(xiàn), R-CHOP的總有效率達86.00%, 顯著高于CHOP的62.22%, 說明利妥昔單抗針對CD20陽性DLBCL的治療具有較高價值。但在上述研究的隨訪結(jié)果中，均出現(xiàn)較高比率的難治或復發(fā)患者，在選擇更換化療方案、改為放療或加用其他治療手段后，仍出現(xiàn)部分患者因不耐受或其他致死性副作用而致死的情況。

本研究104例DLBCL患者中, 81例患者的病情得到緩解，總有效率為77.88%。經(jīng)過3個月的隨訪，出現(xiàn)21例死亡和37例難治或復發(fā)病例，復發(fā)率為35.58%。僅從數(shù)據(jù)結(jié)果來看，采用R-CHOP的療效較好。分析原因為CD20抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤，而利妥昔單抗是針對CD20研制的抗體，利妥昔單抗與CD20結(jié)合后使之從病灶細胞膜上脫落，但不以游離抗原形式在血液中循環(huán)，因而不會與抗原競爭性結(jié)合，大大降低了CD20活性表達[15]。同時, DLBCL化療后短期內(nèi)的復發(fā)率也較高，且在排除年齡較大或合并癥等因素后，接受新的治療方案仍無法有效遏制病情發(fā)展，該類患者的病死率較高[16]。

張靜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，從腫瘤細胞生存環(huán)境、炎癥狀態(tài)、機體整體營養(yǎng)狀態(tài)來看，復發(fā)患者的各項指標均優(yōu)于病情緩解患者。Hb是紅細胞內(nèi)運輸氧的特殊蛋白質(zhì)，由Hb分子通過運動和細小結(jié)構(gòu)的改變來調(diào)節(jié)氧氣與Hb的4個位點的有效結(jié)合[18]。本研究復發(fā)組患者的Hb更低，表明患者的血氧運輸效率更低，可能存在貧血風險。從腫瘤細胞環(huán)境和炎癥狀態(tài)來看，復發(fā)組患者NLR、β2-MG高于緩解組, LMR水平低于緩解組, ESR、hs-CRP水平高于緩解組，說明復發(fā)組淋巴細胞明顯減少，所承擔的產(chǎn)生和運載抗體的功能下降，防御病毒感染的能力也隨之降低[19-20]。在多因素分析中，上述指標均為DLBCL復發(fā)的影響因素，據(jù)此初步推測ESR、hs-CRP可結(jié)合NLR、LMR、β2-MG成為DLBCL預后質(zhì)量的潛在評估指標。

此外，本研究還納入ALB、HDL等指標進行回歸分析，發(fā)現(xiàn)低水平ALB、HDL也會影響DLBCL復發(fā)率。ALB在肝臟中合成，受機體營養(yǎng)狀態(tài)、激素平衡、血漿滲透壓等因素影響，可在機體需要時分解為氨基酸，以供組織合成其他蛋白質(zhì)。HDL是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，具有運載周圍組織中膽固醇的作用[21-22]。低水平的ALB、HDL表明復發(fā)患者的營養(yǎng)狀態(tài)更差，且無法維持血管及肝臟代謝平衡。由此可推測，在多種因素影響下，復發(fā)患者機體免疫、水解代謝等功能均受到損傷，炎癥狀態(tài)和細胞毒性增強，導致短時間內(nèi)病情惡化。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)CHOP方案治療DLBCL可以取得一定的臨床療效，但仍存在較高的復發(fā)率，而B癥狀陽性、淋巴細胞、炎癥狀態(tài)、機體營養(yǎng)狀態(tài)均是影響DLBCL復發(fā)的風險因素。