視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病機制的研究進展

賈琳琳, 蔣玙姝, 張夢歌, 馬偉鋒, 張 濤, 李 瑋,

(1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003;2. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種由體液免疫、細胞免疫參與，累及視神經(jīng)、脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘性疾病[1]，其發(fā)病率與種族、地理位置具有相關(guān)性。流行病學(xué)研究[2]顯示，非高加索人群對NMOSD易感性高，NMOSD可見于各年齡階段，但以青壯年多見，成人水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性亞群中以女性為多。2015年國際視神經(jīng)脊髓炎(NMO)診斷小組更新了診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并統(tǒng)一使用“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病”這一術(shù)語。大多數(shù)NMOSD患者血清或腦脊液中可發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性[4], NMOSD發(fā)病除由抗體介導(dǎo)外，還有多種免疫細胞的參與，包括B細胞、T細胞，此外細胞因子及腸道菌群也在其中發(fā)揮著重要作用。本文總結(jié)了NMOSD發(fā)病機制的研究進展，現(xiàn)綜述如下。

1 AQP4抗體

AQP4是水通道蛋白家族的一員，能夠快速轉(zhuǎn)運水的膜蛋白，在星形膠質(zhì)細胞、室管膜細胞中表達，發(fā)揮調(diào)控腦組織水穩(wěn)態(tài)的作用。然而AQP4在胃腸道、腎臟等外周器官中也會表達，因外周存在補體調(diào)節(jié)蛋白，可避免表達AQP4的外周組織受到損傷[5]。AQP4抗體屬于免疫球蛋白G(IgG)1亞類，最常見的亞型是M1、M23，M1、M23亞型以及不同區(qū)域和器官中補體調(diào)節(jié)蛋白表達存在差異，故表達AQP4組織對NMOSD易感性也有差異[6-7]。CNS細胞中可見M23表達明顯升高，隨著M23豐度的增加，M1-AQP4完全內(nèi)化促進正交粒子陣列(OAP)形成[8]，OAP是補體C1q與AQP4抗體結(jié)合的關(guān)鍵。

60%～70%的NMOSD患者AQP4抗體呈陽性[2], AQP4抗體是NMOSD的特異性標(biāo)志物。人源性AQP4抗體在體內(nèi)、體外均可誘導(dǎo)NMOSD病理性改變。AQP4抗體與星形膠質(zhì)細胞AQP4結(jié)合引起神經(jīng)系統(tǒng)炎癥急性發(fā)作，并誘發(fā)CNS出現(xiàn)相應(yīng)病理改變，包括星形膠質(zhì)細胞病變、補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性、血腦屏障(BBB)破壞、神經(jīng)炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷。

細胞外環(huán)C是人類AQP4 抗體最常見的靶點[9], 在易感人群中，反應(yīng)性T細胞、抗原抗體反應(yīng)有利于細胞外環(huán)C暴露，促進幼稚T細胞呈遞白細胞介素-6膜結(jié)合受體(MIL-6R)/白細胞介素(IL)-6B從而使IL-6水平升高，促進輔助性T細胞(Th)17細胞分化進一步刺激B細胞激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生AQP4抗體介導(dǎo)NMOSD發(fā)生。一項縱向研究[10]發(fā)現(xiàn)，AQP4抗體滴度在復(fù)發(fā)時升高3倍，經(jīng)免疫治療后抗體滴度降低，提示AQP4抗體滴度與疾病的活動性存在相關(guān)性[11]。另一項研究[12]表明，抗體滴度的升高可提示疾病發(fā)作期的嚴重程度，提示AQP4抗體參與NMOSD的發(fā)生。

2 補體途徑

補體系統(tǒng)在固有免疫監(jiān)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括啟動對病原體的防御反應(yīng)以及清除有毒有害物質(zhì)來維持宿主的動態(tài)平衡。AQP4抗體與抗原結(jié)合后激活補體，可引起原發(fā)性星形膠質(zhì)細胞損傷和炎癥反應(yīng)，同時造成脫髓鞘和神經(jīng)元損傷，所以抑制補體激活可減輕抗原抗體結(jié)合后的下游反應(yīng)。

在NMOSD患者中，AQP4抗體可與視神經(jīng)、脊髓上AQP4的表位結(jié)合導(dǎo)致反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞生成、粒細胞募集，從而激活補體級聯(lián)反應(yīng)。AQP4抗體通過經(jīng)典途徑導(dǎo)致補體激活產(chǎn)生C3a、C5a, 表明補體途徑參與NMOSD的發(fā)生。一項實驗[13]表明, C3a在CNS過量表達后可加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠血管周圍炎性細胞的浸潤。補體成分C5a既是促炎因子，也是中性粒細胞、嗜酸性粒細胞的趨化因子，可破壞BBB功能，刺激補體激活[9], 從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴大、AQP4內(nèi)化、興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體2下調(diào)，并導(dǎo)致谷氨酸興奮性毒性以及補體依賴、抗體依賴的細胞毒性。補體成分C5b可促進膜攻擊復(fù)合物形成從而產(chǎn)生細胞毒性。以上研究均表明，補體途徑在NMOSD發(fā)病中發(fā)揮作用。補體C5抑制劑Eculizumab是一種新型的人源化IgG2/4單克隆抗體，可選擇性地與補體成分C5高親和力地結(jié)合抑制其裂解成C5a和C5b。一項開放性試驗[14]證實了C5抑制劑的有效性，另一項關(guān)于補體抑制劑Eculizumab的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗[15]發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用Eculizumab可持續(xù)降低AQP4陽性NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險，該藥于2019年已在美國等國家被批準(zhǔn)用于成人AQP4抗體陽性NMOSD患者的治療。目前，針對補體途徑不同組成部分藥物的臨床試驗正在進行中[16]，期待未來有更多有效的藥物可用于NMOSD的臨床治療。

3 B細胞

B細胞通過分泌AQP4抗體、呈遞抗原、產(chǎn)生細胞因子等多方面影響NMOSD的發(fā)生。腦脊液中AQP4抗體滴度相對較低甚至不存在，故認為B細胞首先在外周被激活并合成AQP4抗體[17], AQP4抗體通過BBB通透性增強的區(qū)域進入CNS。EAE模型中B細胞可以分泌IL-6, IL-6可進一步促進B細胞產(chǎn)生AQP4抗體[18]。在NMOSD中，B細胞首先在CNS外被激活發(fā)生體液免疫反應(yīng)，同時B細胞通過BBB交換使血液、腦脊液中存在抗體相關(guān)B細胞和漿細胞[19]。

細胞表面CD19、CD20的表達可用于識別B細胞，CD20在B細胞上表達，但在漿細胞上顯著下調(diào)[20]，而CD19在前B細胞、漿細胞和漿母細胞上均表達。這些細胞表面蛋白是B細胞靶向治療的常見靶點，如CD20單克隆抗體Rituximab可降低疾病復(fù)發(fā)率，提示B細胞耗竭治療有效，但Rituximab治療并非對所有患者有效，因外周漿細胞、漿母細胞不表達CD20, 產(chǎn)生AQP4抗體的細胞沒有耗盡[21]?？笴D19單克隆抗體Inebilizumab能夠直接殺傷產(chǎn)生抗體的漿母細胞、漿細胞，其抑制抗體的能力比Rituximab更全面。Inebilizumab的Ⅲ期臨床試驗[22]中，隨機對照試驗顯示，應(yīng)用Inebilizumab后擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分惡化人數(shù)減少，改良Rankin評分量表(MRS)評分有更高的改善可能性，急性期受累病灶數(shù)量減少，住院次數(shù)減少，且CD20+細胞持續(xù)減少, N-MOmentum實驗顯示，長期應(yīng)用Inebilizumab治療能持續(xù)減少NMOSD復(fù)發(fā)次數(shù)，延緩殘疾的發(fā)生。

3.1 記憶性B細胞

研究[23]發(fā)現(xiàn)，采用Natalizumab治療后, NMOSD患者外周血B細胞由調(diào)節(jié)性B細胞轉(zhuǎn)換為記憶B細胞表型，證實記憶B細胞增多可加重疾病。記憶B細胞分泌IL-6可能通過促進漿細胞存活、刺激AQP4-Ab產(chǎn)生、破壞BBB完整性、促進Th17分化等不同機制增強疾病活動性。

3.2 漿細胞

NMOSD患者外周血產(chǎn)生AQP4抗體的漿細胞數(shù)量顯著增加，復(fù)發(fā)時漿細胞數(shù)目可達到高峰[24], 而腦脊液中幾乎檢測不到漿細胞[25]。NMOSD外周血中具有漿細胞表型的CD19intCD27highCD38highCD180-B細胞(PBs)可見明顯擴增，在IL-6刺激后分泌AQP4抗體。在NMOSD中，升高的PBs以CD138+人類白細胞抗原-DR(HLA-DR)+表型為主，HLA-DR+PB表型頻率增加表明抗原驅(qū)動B細胞活化。有學(xué)者[26]在腦脊液中發(fā)現(xiàn)B細胞具有體細胞超突變信號，存在抗原識別，同時在腦脊液中發(fā)現(xiàn)B細胞活化因子(BAFF)、增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)、趨化因子CXC配體13(CXCL13)和IL-6水平升高, PBs在產(chǎn)生AQP4-Ab的細胞募集和維持中起關(guān)鍵作用。

3.3 調(diào)節(jié)性B細胞

調(diào)節(jié)性B細胞(Breg)可通過多種途徑影響T細胞活性及細胞因子的表達。在NMOSD患者外周血中, Breg絕對數(shù)量減少[27]。使用類固醇或免疫抑制劑的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，CD19+CD24highCD38highBreg數(shù)量增加，研究[28]同時發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性B細胞中CD19+CD39+CD1d+IL-10+(B10)在NMOSD患者中細胞頻率升高, B10細胞與AQP4抗體滴度存在相關(guān)性, B10細胞對AQP4抗體介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)可出現(xiàn)代償性增殖。

3.4 BAFF

BAFF是腫瘤壞死因子家族中的一員，由單核細胞、樹突狀細胞、骨髓基質(zhì)細胞等多種類型細胞產(chǎn)生。BAFF受體與B細胞結(jié)合時激活經(jīng)典、非經(jīng)典核因子-кB(NF-кB)信號通路。NMOSD患者血清及腦脊液中BAFF、增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)水平顯著升高，BAFF水平與外周血B細胞的數(shù)量和BAFF受體的表達呈負相關(guān)[29]。血清BAFF水平升高與自身免疫性疾病抗體水平升高有關(guān)[30]。CNS星形膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生BAFF，在NMOSD患者中，血清BAFF水平升高可致過渡性B細胞增多，促進AQP4抗體生成，進一步促進B細胞和T細胞反應(yīng)[31]。

4 T細胞

NMOSD是一種致殘甚至致命的CNS自身免疫性炎癥性脫髓鞘疾病。動物試驗[32]表明，效應(yīng)性T細胞可能在AQP4抗體陽性NMOSD小鼠的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。在NMOSD患者中, AQP4特異性T細胞出現(xiàn)明顯擴增并表現(xiàn)出Th17極化，且Th17細胞數(shù)量以及Th17細胞因子IL-17a、IL-6、IL-21水平在腦脊液和血清中均增加或升高。AQP4抗體與髓鞘特異性T細胞共同轉(zhuǎn)移至野生型小鼠可誘導(dǎo)CNS炎癥病變[33]。由此表明，T細胞在NMOSD發(fā)病機制中具有潛在作用。

4.1 Th17細胞

Th17細胞的標(biāo)志性細胞因子是IL-17家族，由幼稚CD4+T細胞分化而來。T細胞受體(TCR)識別抗原呈遞細胞呈遞的抗原，由IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、Smads共同刺激，以激活Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子類視黃醇相關(guān)受體Yt磷酸化啟動Th17分化，進一步促進B細胞分化和AQP4抗體產(chǎn)生。

NMOSD急性發(fā)作期, Th17細胞水平升高，IL-17+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)在NMOSD緩解期的細胞比例高于急性發(fā)作期，提示該細胞在控制疾病狀態(tài)中起重要作用[28]。NMOSD患者腦脊液中IL-17A、IL-8水平與疾病總脊髓病變程度呈正相關(guān)[34], 表明NMOSD患者存在明顯Th17相關(guān)反應(yīng)，經(jīng)治療后炎癥減輕，視神經(jīng)結(jié)構(gòu)完整性得以保留，Th17細胞及其相關(guān)細胞因子通過多種途徑參與NMOSD疾病的CNS炎癥反應(yīng)。

NMOSD急性期患者經(jīng)免疫治療后記憶Th17細胞減少; 一項轉(zhuǎn)移致病性AQP4反應(yīng)性T細胞至野生型小鼠的試驗[35]發(fā)現(xiàn), AQP4反應(yīng)性T細胞(尤其是Th17細胞)能夠觸發(fā)針對視神經(jīng)、脊髓的炎癥。

4.2 Treg

Treg在免疫反應(yīng)中扮演重要的角色，當(dāng)Treg頻率或功能降低時可導(dǎo)致自身免疫性疾病。NMOSD患者Treg中, TNF受體相關(guān)因子1(TRAF1)、人類白細胞抗原-DRB1(HLA-DRB1)表達顯著降低, TRAF1可促進NF-кB信號通路激活促進外周Treg存活。NMOSD患者外周血單個核細胞(PBMC)中叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(Foxp3)顯著降低[36], Foxp3在靜息、活化的Treg中表達顯著升高[37], 表明Treg參與NMOSD的發(fā)生。

4.3 濾泡輔助性T細胞(Tfh)

Tfh數(shù)量減少或功能失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫性疾病。Tfh可分為Tfh2、Tfh17、Tfh1，Tfh2+Tfh17/Tfh1升高與NMOSD疾病活動性相關(guān)[38]。一項研究[39]發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者CC趨化因子受體7(CCR7)-、CCR7-可誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)+記憶Tfh細胞比例與血漿中AQP4抗體水平呈正相關(guān)，CCR7+和CCR7+ICOS+記憶Tfh細胞百分比與腦脊液白細胞計數(shù)、腦脊液蛋白水平和腦脊液IL-21水平均呈正相關(guān)，提示記憶Tfh細胞參與外周AQP4抗體產(chǎn)生的同時還參與NMOSD的CNS免疫反應(yīng)。

5 固有淋巴細胞(ILCs)

研究[40]表明，在NMOSD患者外周血淋巴細胞亞群中，急性發(fā)作期和緩解期外周血CD19+B細胞水平顯著高于健康人群，且與脊髓病變長度呈正相關(guān), CD4+/CD8+細胞比率和自然殺傷(NK)細胞(CD56+CD16)水平顯著低于健康人群，外周血淋巴細胞亞群水平與疾病狀態(tài)有關(guān)。

2型固有淋巴細胞(ILC2)是缺乏克隆分布抗原受體的特異性先天效應(yīng)細胞，可產(chǎn)生2型免疫相關(guān)細胞因子，其作用是調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。ILC2可與警示信號(如IL-33)相互作用產(chǎn)生IL-5、IL-13, 導(dǎo)致外周組織啟動2型免疫反應(yīng)[41]。一項研究[42]發(fā)現(xiàn), NMOSD患者外周血中ILC2水平降低，而在顱內(nèi)注射人NMOSD IgG和補體誘導(dǎo)的NMOSD小鼠模型中，小鼠大腦中表達IL-5的ILC2浸潤明顯增加，應(yīng)用ILC2拮抗劑可導(dǎo)致CNS損傷體積增大、CNS中糖代謝降低、星形膠質(zhì)細胞損傷和脫髓鞘加重，同時補體末端通路活性標(biāo)志物C5b-9增加，表明ILC2缺失可使NMOSD進一步惡化，而ILC2擴增后星形膠質(zhì)細胞損傷減少，提示ILC2可作為NMOSD潛在的治療靶點。在EAE模型中, IL-33激活CNS中ILC2通過減弱Th17反應(yīng)來改善疾病[43]。

6 細胞因子

NMOSD患者血清、腦脊液中IL-6水平升高，急性期尤其顯著, IL-6可與IL-6受體結(jié)合，通過不同途徑廣泛參與NMOSD的病理生理過程，如漿細胞誘導(dǎo)T細胞/B細胞異?；罨?，產(chǎn)生Th17細胞、AQP4抗體。

IL-6由多種類型細胞產(chǎn)生。NMOSD急性期腦脊液中IL-6、可溶性IL-6受體水平增高[23]。IL-6與B細胞相互作用促進炎癥進展，誘導(dǎo)B細胞分化成漿細胞，維持外周漿細胞存活及漿母細胞分泌AQP4抗體[44]，同時誘導(dǎo)T細胞活化促進Th17生成。

機體發(fā)生感染時, IL-6迅速合成，誘導(dǎo)急性期蛋白促進宿主防御和炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究[45]顯示, IL-6可加重小鼠抗體依賴性脊髓損傷；另一項研究[46]提出, IL-6與脊髓病灶長度、腦脊液AQP4抗體滴度、炎性細胞計數(shù)具有相關(guān)性。對于難治性NMOSD, IL-6 受體拮抗劑tocilizumab可阻斷IL-6與受體結(jié)合，同時減弱B細胞產(chǎn)生抗體能力，顯著降低復(fù)發(fā)率，延長復(fù)發(fā)時間，提示tocilizumab可能對耐藥的NMOSD患者有效[47]。人源化單克隆抗體satralizumab的臨床試驗[48]顯示, satralizumab可顯著降低AQP4陽性NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險。

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)由T細胞產(chǎn)生，協(xié)同IL-23、IL-1誘導(dǎo)巨噬細胞、樹突細胞分泌IL-23、IL-6。NMOSD病變小鼠應(yīng)用GM-CSF后可增加病變風(fēng)險[49], GM-CSF在致病性Th17細胞擴增中起重要作用。

IL-17在NMOSD患者血清、腦脊液中水平升高，且復(fù)發(fā)期IL-17升高尤為明顯，加重NMOSD患者病變部位炎性滲出、組織壞死，故復(fù)發(fā)期升高的IL-17可解釋活動性NMOSD病變中中性粒細胞的高濃度。IL-17基因多態(tài)性與AQP4抗體陽性疾病相關(guān)，提示IL-17在NMOSD疾病發(fā)展中起重要作用，能促進抗體產(chǎn)生和炎癥細胞浸潤。

NMOSD中升高的細胞因子還有IL-21，IL-21是一種多向性細胞因子，可在體外與CD40L結(jié)合促進Th17增殖并加重炎癥反應(yīng)，抑制保護性Treg分化，進一步誘導(dǎo)B細胞向漿細胞分化。此外, IL-21的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進Th17分化并刺激IL-23受體表達, IL-21通過促進Th17分化加重NMOSD炎癥反應(yīng)。

7 腸道菌群

腸道菌群是人體中最大的微生物庫，對維持宿主體內(nèi)免疫和神經(jīng)系統(tǒng)平衡至關(guān)重要。NMOSD患者的細胞經(jīng)大腸桿菌刺激后表現(xiàn)出更顯著的Th17反應(yīng)性，與IL-1、IL-6、IL-17增多和IL-10減少有關(guān)[50]。NMOSD患者外周血單個核細胞培養(yǎng)中，CD4+T細胞增殖更快, IL-6、IL-17水平升高，而這些改變與神經(jīng)功能障礙、脂多糖水平均相關(guān)[50]，脂多糖可能通過激活免疫系統(tǒng)破壞BBB。腸道菌群的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)可以直接調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)。NMOSD患者糞便中SCFAs水平顯著降低，而且糞便中乙酸和丁酸與疾病嚴重度呈負相關(guān)，提示其可能在NMOSD的發(fā)生中起重要作用[51]。SCFAs促進Treg數(shù)目增加，抑制Th17分化，同時影響B(tài)BB的發(fā)育和維持。Treg有利于髓鞘再生、少突膠質(zhì)細胞分化而起到神經(jīng)保護作用。無菌(GF)小鼠Th17細胞數(shù)量減少，分段絲狀細菌定植GF小鼠可見Th17細胞增殖，腸道共生梭菌屬改變可影響小鼠Th17和Treg之間的平衡[52]。

NMOSD患者T細胞出現(xiàn)增殖，主要表現(xiàn)為Th17表型，同時T細胞與產(chǎn)氣莢膜梭菌(CPs)蛋白中的同源肽序列發(fā)生交叉反應(yīng), CPs促進Th17產(chǎn)生且可對AQP4產(chǎn)生免疫反應(yīng)[53]。NMOSD患者腸道微生物群中CPs明顯富集[54], CPs過度生長引起AQP4特異性T細胞和B細胞的增殖，促進NMO的發(fā)生與發(fā)展。CPs中B型、D型可產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的ε毒素(ETX)損傷神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞[55]。CPs與腸道M蛋白結(jié)合，同時高度特化吞噬微生物抗原并將其呈遞給抗原提呈細胞(APCs)，經(jīng)過APCs處理后的CPs可能引起AQP4特異性T細胞和B細胞反應(yīng)，促使?jié){細胞生成增多，進而促進NMOSD發(fā)生。

8 其他

高濃度氯化鈉、高鹽膳食攝入能促進Th17分化，導(dǎo)致嚴重EAE，因IL-23信號下游分子血清糖皮質(zhì)激素激酶1在鹽濃度升高后增加，促進IL-23受體表達，增強Th17分化，一項前瞻性研究[52]表明較高的鈉攝入量與多發(fā)性硬化(MS)疾病活動度增加呈正相關(guān)。

在缺氧條件下，絲裂原活化蛋白激酶p38、NF-кB磷酸化增加向小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞AQP4過表達，體溫過低會增加星形膠質(zhì)細胞質(zhì)膜中AQP4豐度。

維生素D可誘導(dǎo)細胞的激活、增殖、凋亡和T細胞分化、漿細胞產(chǎn)生、基因表達以及細胞因子、抗體產(chǎn)生，維生素D水平降低與NMOSD的疾病活動狀態(tài)相關(guān)，其參與NMOSD發(fā)病過程[56]。一些研究表明，血清25-羥基維生素D水平與疾病嚴重程度、進展、治療效果均具有相關(guān)性。

妊娠晚期、產(chǎn)后期雌激素水平升高，患者的NMOSD復(fù)發(fā)率增高，此外NMOSD孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)、先兆子癇等并發(fā)癥的概率高，而產(chǎn)后6個月左右并發(fā)癥可反向促進NMOSD復(fù)發(fā)[57]。小鼠試驗[58]結(jié)果表明, AQP4抗體與孕婦胎盤中的合胞滋養(yǎng)層結(jié)合后通過激活補體方式潛在導(dǎo)致流產(chǎn)率增加，提示妊娠后激素水平與NMOSD存在相關(guān)性。

9 總結(jié)與展望

NMOSD是一組以自身免疫異常引起的腦、脊髓和視神經(jīng)髓鞘損傷為特征的疾病，隨著AQP4抗體等診斷標(biāo)志物的出現(xiàn)，臨床人員對NMOSD有了更深入的了解。外周B細胞可產(chǎn)生AQP4抗體，該抗體可與抗原結(jié)合觸發(fā)補體級聯(lián)反應(yīng)，形成膜攻擊復(fù)合物、抗體及補體依賴性細胞毒性。AQP4抗原刺激可致Th17免疫反應(yīng)及Th17相關(guān)細胞因子如IL-6的分泌, IL-6又可促進AQP4產(chǎn)生、T細胞向Th17分化，從而刺激B細胞激活，同時增強BBB的通透性，促進抗體和促炎細胞向CNS浸潤，故細胞免疫、抗體、補體途徑等均參與NMOSD的發(fā)生，但具體的細胞免疫表型的致病機制還需繼續(xù)深入了解。腸道中CPs通過破壞BBB完整性或Th17與Treg之間平衡參與NMOSD發(fā)病機制，未來還需進一步研究腸道菌群的改變是否引起相應(yīng)細胞亞群、細胞免疫表型、細胞因子的變化，是否可通過飲食干預(yù)、藥物治療、糞便微生物群移植等方法改變NMOSD患者腸道菌群而達到治療疾病的目的，以及是否可通過調(diào)節(jié)相應(yīng)細胞亞群、細胞因子等方式減輕NMOSD炎癥反應(yīng)，以期找到新的治療靶點。