不同劑量維生素K1對急性溴敵隆中毒的療效觀察

謝守祥, 徐 亮, 孫青松, 高志偉, 嚴(yán) 專, 趙紅梅, 孫 虹

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科, 江蘇 淮安, 223300)

近年來，國家禁用嚴(yán)重致抽搐的毒鼠強(qiáng)、氟乙酰胺等劇毒類殺鼠劑，香豆素類長效抗凝血滅鼠藥因價格低廉，滅鼠效果好，目前應(yīng)用較為廣泛，其中以溴敵隆最為多見，因此以溴敵隆為代表的長效抗凝血殺鼠劑中毒事件逐漸增多[1-2]。維生素K1作為長效抗凝血殺鼠劑的特效拮抗劑已廣泛應(yīng)用于臨床，但維生素K1在長效抗凝血滅鼠藥中毒中并無明確應(yīng)用劑量。本研究觀察應(yīng)用不同劑量維生素K1對急性溴敵隆中毒的療效，為維生素K1在長效抗凝血滅鼠藥中毒的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年1月—2021年3月急診醫(yī)學(xué)科收治的44例急性溴敵隆中毒的患者納入本研究。入選標(biāo)準(zhǔn): 患者年齡大于14周歲; 口服溴敵隆中毒，根據(jù)臨床表現(xiàn)或毒物檢測結(jié)果分析后確診者。排除既往有嚴(yán)重肝病病史或其他嚴(yán)重影響凝血功能疾病的患者。44例溴敵隆中毒患者中，最后排除11例年齡小于14歲的中毒患者及1例肝硬化失代償期溴敵隆中毒患者，最后共32例患者納入本研究，其中男18 例，女14 例，平均年齡 (46.15±10.17)歲。根據(jù)維生素K1用量不同將 32 例患者分為觀察組(17例)與對照組(15例)。2組患者性別、年齡、中毒劑量等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組患者入院初期予以常規(guī)治療措施，包括洗胃、保肝、補(bǔ)液等措施，同時予以靜脈滴注維生素 K1(20 mg/d), 并行血小板、血紅蛋白、凝血功能[凝血酶原時間 (PT)、活化部分凝血活酶時間 (APTT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀等以糾正凝血障礙。觀察組靜脈滴注維生素K140 mg/d, 其他常規(guī)治療與對照組相同。同時，要求所有患者出院后繼續(xù)接受靜脈滴注或肌內(nèi)注射維生素K1治療，劑量為10 mg/d, 療程為1～3個月(根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及凝血功能決定療程)，建議每周復(fù)查凝血功能指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者入院及出院時典型臨床癥狀及體征，其中觀察組發(fā)生消化道出血、鼻腔出血、牙齦出血各1例，尿道出血3例; 對照發(fā)生泌尿道出血3例，鼻腔及牙齦出血各1例，同時收集中毒至入院時間、入院時(治療前)及出院時(治療后)凝血功能、住院時間等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究32例中毒患者均為口服溴敵隆毒鼠藥中毒，中毒后迅速洗胃、補(bǔ)液，并行維生素K1等治療。 部分有出血表現(xiàn)且凝血功能嚴(yán)重異常的患者輸注冰凍血漿及冷沉淀，治療后所有患者臨床癥狀明顯改善。

2.2 凝血功能檢查結(jié)果

中毒后至就診時間<48 h患者的凝血功能優(yōu)于中毒后至就診時間≥48 h的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。治療后, 2組PT、INR、APTT指標(biāo)水平均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組凝血功能改善程度優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表1 不同就診時間患者的凝血功能指標(biāo)比較

表2 治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較

2.3 患者住院時間比較

觀察組住院時間為(5.69±1.85) d, 短于對照組的(5.94±1.56) d, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

溴敵隆又名溴敵鼠、滅鼠酮，屬羥基香豆素類抗凝血滅鼠劑，是目前市面上應(yīng)用最廣泛的滅鼠藥之一，為劇毒類殺鼠劑，大鼠經(jīng)口LD50為1.125 mg/kg, 其主要通過消化道攝入導(dǎo)致中毒，主要中毒機(jī)制為香豆素類殺鼠劑抑制維生素K環(huán)氧還原酶(VKOR)阻礙VitK依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，造成凝血系統(tǒng)功能紊亂，同時抗凝血滅鼠藥的分解代謝產(chǎn)物可使毛細(xì)血管通透性增加，增高出血風(fēng)險[3-5]。

以溴敵隆為代表的第二代抗凝類殺鼠劑親脂性極好，體內(nèi)分布容積大，與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)溴敵隆經(jīng)口進(jìn)入機(jī)體后，在血液中迅速與白蛋白結(jié)合，并快速在肝臟及其他組織中蓄積，導(dǎo)致代謝半衰期極長(半衰期可達(dá)24 d)。研究[6]表明，溴敵隆進(jìn)入人體后抗凝血作用最長可持續(xù)13個月，即使當(dāng)血清中檢測不到溴敵隆成分時，其抗凝血作用仍可持續(xù)很久。溴敵隆中毒患者在中毒早期并不會引起凝血功能異常，這是因為內(nèi)源性維生素K1耗竭需要1～2 d, 當(dāng)內(nèi)源性維生素K耗竭后凝血功能異常才逐步顯現(xiàn)，因而導(dǎo)致溴敵隆中毒后臨床癥狀出現(xiàn)延遲，毒物清除緩慢，治療周期極長[7-8]。本研究在臨床中發(fā)現(xiàn)，患者中毒至就診時間超過48 h時，其凝血功能明顯異常，多出現(xiàn)不同程度的出血。同時溴敵隆代謝極慢，持續(xù)抗凝血作用時間也較長，中毒者常需在出院后補(bǔ)充維生素K1, 補(bǔ)充時間長達(dá)2個月以上[9-10]。因此，維生素K1治療時間應(yīng)足夠長，通常需持續(xù)使用2 個月或者以上時間，若停藥過早則易造成病情反復(fù)。

維生素K1作為長效抗凝血滅鼠藥的特效解毒劑，通過促進(jìn)人體內(nèi)相關(guān)凝血因子合成而改善凝血功能，雖然早已在臨床中廣泛應(yīng)用，但是目前關(guān)于維生素K1的臨床用法、用量及療程并無規(guī)范，國內(nèi)外均沒有指南明確維生素K1用于治療LAARs中毒的劑量和持續(xù)時間。維生素K1的藥品說明書中每日最大用量為≤40 mg, 但有報道[11-12]表明臨床上維生素K1的用量為100～800 mg/d?？紤]到超大劑量維生素K1的副作用及不良反應(yīng)，本研究對照組采用維生素K120 mg/d, 而觀察組采用維生素K140 mg/d進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示, 2組患者在予以維生素K1治療后凝血功能較入院時明顯改善，出血表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組治療后PT、INR及APTT指標(biāo)水平較對照組更低，提示適當(dāng)增加維生素K1用量能夠改善凝血功能，加速凝血功能恢復(fù)。同時觀察組和對照組治療后PT、INR及APTT各指標(biāo)水平基本在正常范圍內(nèi)，且治療后觀察組凝血功能較對照組改善程度更為顯著，雖然觀察組凝血功能指標(biāo)水平較對照組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 考慮與應(yīng)用維生素K1治療后凝血功能已在正常范圍內(nèi)波動，較大劑量維生素K1不能進(jìn)一步降低凝血功能指標(biāo)有關(guān)，同時不排除與本研究樣本量較小有關(guān)。觀察組住院時間較對照組短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 考慮患者住院時間除與維生素K1應(yīng)用劑量有關(guān)外，還與患者合并癥、家庭因素等影響有關(guān)。另外本研究醫(yī)師囑所有患者出院后維持維生素K110 mg/d的劑量，但是由于諸多因素，患者出院后凝血功能的隨訪數(shù)據(jù)不完整，今后在溴敵隆中毒患者臨床研究中應(yīng)重點關(guān)注。

綜上所述，維生素K1作為長效抗凝血滅鼠劑的特效解毒劑療效良好，較大劑量的維生素K1可以促進(jìn)患者凝血功能恢復(fù)，加速臨床癥狀改善，但準(zhǔn)確應(yīng)用劑量和持續(xù)時間仍未完全明確，需要在后續(xù)臨床應(yīng)用中進(jìn)一步探討?？紤]中毒后就診時間的延遲可導(dǎo)致嚴(yán)重凝血功能障礙，應(yīng)該加強(qiáng)對溴敵隆一類長效抗凝血滅鼠劑中毒知識的宣教，并建議中毒患者及時就診。