基于影像學(xué)胰腺囊性腫瘤診治指南的回顧與分析

王希恒，薛華丹，金征宇

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京 100730

胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesion，PCL)疾病譜廣泛，分為腫瘤性和非腫瘤性，腫瘤性病變包括漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm，SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)、實(shí)性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasm，SPN)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤囊變及導(dǎo)管腺癌囊變等，非腫瘤性病變包括假性囊腫、先天性囊腫及潴留性囊腫等。近年來(lái)，由于檢測(cè)方法靈敏度的提高，偶發(fā)胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)的檢出率顯著增加，在一般人群中的檢出率為2.4%～13.5%[1- 3]。需要注意的是，少數(shù)PCN具有惡變潛能，包括MCN、IPMN等[4]，對(duì)這些具有惡變潛能的PCN的識(shí)別、監(jiān)測(cè)和治療至關(guān)重要，是臨床目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是各指南制訂的關(guān)鍵所在。

我們回顧以下7個(gè)常用的PCN指南：2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)(Chinese Medical Association，CMA)胰腺囊性疾病診治指南[5]、2015年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association Institute，AGA)診治指南[6]、2018年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology，ACG)臨床指南[7]、2012年[8]及2017年[9]國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)(International Association of Pancreatology，IAP)福岡國(guó)際共識(shí)指南、2017年美國(guó)放射學(xué)院(American College of Radiology，ACR)白皮書[10]和2018年歐洲循證指南(European Study Group guidelines，ESG)[1，11](以下以制訂機(jī)構(gòu)縮寫指代其診療指南名稱)，基于影像學(xué)，比較這些指南內(nèi)容概況、適用對(duì)象、PCN評(píng)估及監(jiān)測(cè)策略等，以期為影像科評(píng)估PCN及臨床醫(yī)生制訂個(gè)性化診療策略提供參考。

指南概況

CMA、IAP和ESG都是基于已知PCN類型實(shí)施不同的管理策略，ACG、AGA及ACR指南均為未知PCLs提供指導(dǎo)，重點(diǎn)為影像上各種危險(xiǎn)征象的識(shí)別以及基于危險(xiǎn)征象的隨診策略。AGA和ACR指南均適用于無(wú)癥狀PCN患者，AGA隨診過(guò)程簡(jiǎn)明，對(duì)囊腫惡變的危險(xiǎn)因素及生長(zhǎng)變化等特征建議欠詳細(xì)；ACR術(shù)前監(jiān)測(cè)十分詳細(xì)，將患者年齡、病變大小和病變生長(zhǎng)考慮在內(nèi)，強(qiáng)調(diào)影像征象的重要性，但過(guò)程相對(duì)煩瑣，在臨床實(shí)際應(yīng)用中受限。各指南制訂機(jī)構(gòu)、主要內(nèi)容、適用對(duì)象及范圍均有差別(表1)。

表1 胰腺囊性腫瘤相關(guān)指南制訂概況

監(jiān)測(cè)方法

PCN的監(jiān)測(cè)方法主要包括影像學(xué)方法、超聲內(nèi)鏡檢查(endoscopic ultrasound，EUS)和囊液成分分析3類，影像學(xué)方法主要包括計(jì)算機(jī)斷層成像(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)及18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層成像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)。影像隨訪PCN時(shí)，CT或MRI一般均需靜脈注射對(duì)比劑、多期采集及薄層三維觀察。CT檢查速度快，空間分辨率高，有利于囊內(nèi)小鈣化的檢出，但具有輻射[10]。MRI無(wú)輻射，在PCN的隨訪中有優(yōu)勢(shì)，但禁忌證多、掃描時(shí)間長(zhǎng)，部分患者不適用。MRI檢查推薦在高場(chǎng)強(qiáng)裝置(1.5T或3.0T)，推薦序列有軸位同反相位T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、軸位和冠狀位T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、軸位壓脂T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、軸位T1WI平掃及其軸位T1WI強(qiáng)化序列，其中，DWI有助于囊內(nèi)惡性實(shí)性成分的檢出，但由于囊液均為自由擴(kuò)散，DWI難以區(qū)分腫瘤性和非腫瘤性囊腫，在PCN診斷中作用有限[12- 13]。MRCP與EUS有助于觀察囊腫是否與胰管相通、囊壁結(jié)節(jié)及囊內(nèi)分隔，是以上指南公認(rèn)的診斷PCN準(zhǔn)確性較高的影像學(xué)技術(shù)。18F-FDG PET/CT通過(guò)檢測(cè)腫瘤內(nèi)異常葡萄糖代謝，已逐漸應(yīng)用于PCN良惡性的鑒別[14]，其缺點(diǎn)為費(fèi)用高且有輻射。

既往很多研究探索了以上方法在診斷PCN的準(zhǔn)確性[15- 17]、鑒別PCN良惡性[14，18]、識(shí)別囊內(nèi)結(jié)構(gòu)[19]等方面的應(yīng)用。Jang等[16]研究EUS、MRI+CT和CT診斷PCN準(zhǔn)確性分別為70.4%、80.5%和61.4%。Du等[17]評(píng)估EUS、MRI和CT診斷PCN的敏感性分別為98.5%、81.3%和73.1%，對(duì)PCN病理分型的正確診斷率分別為92.6%、20.3%和17.1%。Kauhanen等[14]研究結(jié)果表明，PET/CT、MRI和CT對(duì)惡性PCN診斷的準(zhǔn)確性分別為94%、87%和77%。Hwang等[18]研究顯示，鑒別惡性IPMN和MCN時(shí)，MRI的準(zhǔn)確性顯著高于EUS(74.5%比56.4%)。Lu等[19]研究表明，在識(shí)別囊內(nèi)分隔和壁結(jié)節(jié)時(shí)，EUS顯著高于MRI和CT。

此外，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸取術(shù)(endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS/FNA)可輔助鑒別囊液是否為黏液性，并可提取囊液進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物分析，臨床和分子特征的結(jié)合能更準(zhǔn)確地評(píng)估囊腫類型和切除的必要性。一項(xiàng)包含130例PCL的多中心回顧性研究表明，分子標(biāo)志物結(jié)合影像學(xué)及臨床數(shù)據(jù)時(shí)，診斷PCL類型的敏感性高達(dá)90%～100%，特異性高達(dá)92%～98%，可以避免91%不必要的手術(shù)[20]。EUS/FNA準(zhǔn)確性雖高，卻為有創(chuàng)性檢查，首先受限于患者身體狀況，其次術(shù)后可能導(dǎo)致并發(fā)癥[21]。依據(jù)不同的危險(xiǎn)征象，各指南提出EUS/FNA的適用標(biāo)準(zhǔn)各不相同(表2)。

表2 EUS/FNA適用標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于PCN的監(jiān)測(cè)方法，ACG及ESG均建議首選MRI或MRCP，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行MRI檢查的患者，選用CT和EUS，當(dāng)影像學(xué)無(wú)法確定囊腫的良惡性時(shí)，可行EUS/FNA。與其他指南不同，ESG指南建議<4 cm或伴輕度異型增生的IPMN可將CA19- 9作為監(jiān)測(cè)方式之一，同時(shí)也是手術(shù)相對(duì)指征之一。一項(xiàng)包含1629例患者的meta分析表明，血清CA19- 9在預(yù)測(cè)惡性IPMN時(shí)特異性為88%，可作為術(shù)前獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]。AGA建議常規(guī)用MRI進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在包含至少兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素時(shí)(囊腫直徑>3 cm或有實(shí)性成分或胰管擴(kuò)張)，加用EUS/FNA進(jìn)行評(píng)估是否存在惡性腫瘤細(xì)胞。ACR和CMA推薦CT或MRI檢查作為評(píng)估和隨訪的方法。IAP參照ACR的部分建議，推薦對(duì)于直徑>5 mm的囊腫，增強(qiáng)CT或結(jié)合MRCP的增強(qiáng)MRI有助于更好的鑒別[10]。

IAP、ACG、ACR和AGA都根據(jù)病變大小制訂了相應(yīng)的監(jiān)測(cè)策略(表3)，CMA、ESG、IAP、ACG指南都強(qiáng)調(diào)囊腫需要持續(xù)監(jiān)測(cè)，CMA建議最初隨訪2次后根據(jù)病變是否生長(zhǎng)制訂下一步的隨訪計(jì)劃，但是各疾病的具體計(jì)劃并未明確。ESG指南建議MCN及無(wú)手術(shù)指征IPMN 6個(gè)月隨訪1次，如果穩(wěn)定則年度隨訪；有手術(shù)指征的IPMN 6個(gè)月隨訪1次；無(wú)癥狀SCN隨訪1年，后根據(jù)患者癥狀制訂隨訪計(jì)劃；未分類囊腫終生隨訪。AGA指南所提出的“囊腫5年未變則停止監(jiān)測(cè)”是爭(zhēng)議所在[23]。一項(xiàng)包含3024例患者的大宗病例研究表明，囊腫5年內(nèi)無(wú)變化仍可進(jìn)展為腫瘤，且此部分患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高出普通人群近3倍，故建議即使囊腫5年內(nèi)無(wú)變化仍應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)[24]。

表3 基于囊腫大小胰腺囊性病變監(jiān)測(cè)策略

危險(xiǎn)分層

Park等[25]研究顯示，<4 cm的MCN惡變率很低，證明囊腫大小與惡變風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Lee等[26]研究表明，與主胰管管徑突然改變、淋巴結(jié)腫大、主胰管擴(kuò)張及囊腫生長(zhǎng)速度相比，直徑≥5 mm的強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)與惡性IPMN相關(guān)性最強(qiáng)。此外，囊腫生長(zhǎng)速度及主胰管擴(kuò)張亦需提高重視[27]。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)和中國(guó)的大型多中心研究隨訪了284例初診無(wú)令人擔(dān)憂的特征或高危征象的分支胰管型IPMN(branch duct IPMN，BD-IPMN)患者，結(jié)果顯示惡性BD-IPMN的生長(zhǎng)速度比良性者快，且當(dāng)生長(zhǎng)速度大于5 mm/年時(shí)，惡變風(fēng)險(xiǎn)為19.5%[28]。Chaiaro等[29]對(duì)901例IPMN患者的回顧性分析結(jié)果顯示，主胰管擴(kuò)張與IPMN惡變(重度異型增生和浸潤(rùn)性癌)顯著相關(guān)，主胰管擴(kuò)張5.0～9.9 mm是IPMN惡變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

早期識(shí)別PCN的危險(xiǎn)征象非常重要，主要依賴影像學(xué)檢查，以上指南一致認(rèn)為“囊腫引發(fā)臨床癥狀、囊腫大小、囊腫出現(xiàn)實(shí)性成分”是評(píng)估囊腫的危險(xiǎn)因素，手術(shù)指征均基于危險(xiǎn)因素，IAP和AGA不單獨(dú)將囊腫大小作為手術(shù)指征，ACG提出存在任一高危因素時(shí)建議手術(shù)；AGA指南提出“囊內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性成分伴胰管擴(kuò)張和/或EUS/FNA陽(yáng)性細(xì)胞學(xué)結(jié)果”建議手術(shù)；ACR建議，囊腫一旦出現(xiàn)高危征象或令人擔(dān)憂的特征，應(yīng)立即行EUS/FNA及外科評(píng)估(表4)。CMA、ESG及IAP依據(jù)病變類型提出不同的手術(shù)指征，其差別主要在于BD-IPMN(表5)，三者均建議手術(shù)切除MD-IPMN；CMA和ESG均建議切除SPN及引發(fā)臨床癥狀或出現(xiàn)侵襲性表現(xiàn)的SCN。

表4 胰腺囊性病變危險(xiǎn)分層

表5 BD-IPMN和MCN的手術(shù)指征及危險(xiǎn)分層

術(shù)后隨訪

ACR指南側(cè)重于術(shù)前監(jiān)測(cè)，無(wú)術(shù)后隨訪策略；CMA和ESG均根據(jù)病變類型制訂術(shù)后隨訪策略。CMA、AGA和ACG均建議良性腫瘤無(wú)須隨訪；CMA建議侵襲性MCN或浸潤(rùn)性IPMN術(shù)后隨訪時(shí)間一致，為3個(gè)月至半年；非浸潤(rùn)性MCN術(shù)后不必長(zhǎng)期隨訪，非浸潤(rùn)性IPMN每年2次隨訪，若出現(xiàn)癥狀、體征、影像學(xué)或細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，則縮短隨訪時(shí)間；合并術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素的SPN建議終生年度隨訪。AGA建議存在惡變和異型增生者，術(shù)后每?jī)赡?次MRI檢查，但是指南明確表示，尚未找到支持這一結(jié)論的證據(jù)。由于IPMN術(shù)后有復(fù)發(fā)及惡變的風(fēng)險(xiǎn)[30- 31]，ACG、修訂版IAP指南及ESG認(rèn)為所有IPMN術(shù)后均需隨訪。ACG建議伴重度異型增生IPMN每6個(gè)月MRI或EUS隨訪，輕中度異型增生IPMN年度MRI隨訪(無(wú)殘余IPMN)或根據(jù)殘余IPMN大小隨訪；此外，ACG建議MCN伴浸潤(rùn)性癌患者術(shù)后按照胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)隨訪5年；SPN切緣陰性者年度隨訪，5年終止。修訂版IAP建議IPMN伴胰腺癌家族史、手術(shù)切緣為重度異型增生和非腸型的IPMN術(shù)后需半年隨訪，其余患者6～12個(gè)月隨訪。ESG建議存在重度異型增生的IPMN或MD-IPMN術(shù)后前2年每6個(gè)月1次隨訪，之后年度隨訪；伴輕度異型增生者與未行手術(shù)治療的IPMN監(jiān)測(cè)一致。

小結(jié)與展望

PCN相關(guān)指南繁多，這些指南在PCN的征象評(píng)估、手術(shù)指征、監(jiān)測(cè)及隨訪方式等存在差異，但均強(qiáng)調(diào)基于影像學(xué)的危險(xiǎn)征象及手術(shù)指征的識(shí)別，這是診療流程的關(guān)鍵點(diǎn)及轉(zhuǎn)折點(diǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)因地制宜，靈活運(yùn)用各指南，同時(shí)，也需要前瞻性地收集更高水平的證據(jù)，作為未來(lái)PCN指南臨床建議的基礎(chǔ)。