支架輔助栓塞破裂動脈瘤抗血小板聚集方案比較

王 磊， 黃建煌， 陳建寧， 黃迢華， 宋建華， 姚正健

( 莆田學院附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科， 福建 莆田 351100 )

0 引言

支架輔助彈簧圈栓塞已經(jīng)成為治療顱內(nèi)動脈瘤(包括破裂的顱內(nèi)動脈瘤)的重要手段， 得到臨床廣泛認可[1]。 然而支架作為一種血管內(nèi)異物， 有致栓性， 尤其是破裂動脈瘤急性期， 血液處于高凝狀態(tài)， 更容易導致血栓事件， 需要圍手術期以及術后長期使用抗血小板聚集藥物， 預防血栓的形成。 遺憾的是目前尚無相對統(tǒng)一的抗血小板聚集治療方案(下文簡稱“抗聚方案”)， 臨床上較為常用的抗聚方案為術前服用負荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg)或者術中靜脈應用替羅非班。 但是針對負荷劑量雙抗與替羅非班不同劑量之間療效的對比研究， 少有臨床報道。 本研究回顧性分析在莆田學院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科(以下簡稱“我科”)采用支架輔助彈簧圈栓塞治療的173 例破裂顱內(nèi)動脈瘤患者的臨床資料，比較圍手術期3 種抗聚方案的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2013 年9 月至2021 年3 月在我科行支架輔助彈簧圈栓塞治療的173 例破裂顱內(nèi)動脈瘤患者的資料， 其中男性55 例， 女性118 例；年齡32 ～87(58.03±10.59)歲； 根據(jù)Hunt-Hess分級(H-H 分級): Ⅰ級47 例， Ⅱ級81 例， Ⅲ級29 例， Ⅳ級14 例， Ⅴ級2 例。 納入標準: 1)蛛網(wǎng)膜下腔出血均通過顱腦CT 或者MR 平掃診斷， 并被數(shù)字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)證實為動脈瘤破裂所致； 2)栓塞治療在72 h 內(nèi)完成； 3)術中使用1 枚或者多枚支架。 排除: 1) 外傷性、 感染性、 假性動脈瘤以及動靜脈畸形相關性動脈瘤出血者； 2)術中操作致動脈瘤再破裂出血者； 3)單純支架植入者；4)術前合并血小板減少癥、 凝血功能異常者； 5)術后轉院、 失訪等致臨床資料不完整者。

本研究共使用3 種抗聚方案； 依據(jù)所采用的抗聚方案的不同， 將患者分為雙抗負荷組(雙抗組)、 替羅非班常規(guī)劑量組(常規(guī)組)以及替羅非班小劑量組(小量組)。 3 組患者在年齡、 動脈瘤大小、 性別、 動脈瘤破裂危險因素、 H-H 分級、 動脈瘤位置、 動脈瘤是否多發(fā)以及支架類型等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)， 詳見表1。 本研究所有患者均簽署手術知情以及抗血小板藥物知情同意書， 并通過院部倫理委員會審批。

表1 3 組患者臨床基本資料比較

1.2 手術過程及抗聚方案

1.2.1 手術過程

手術由經(jīng)驗豐富的具有高級職稱的醫(yī)師主持完成。 所有患者均采用氣管插管全身麻醉； 股動脈穿刺成功后置入6F 或者8F 鞘， 行全身肝素化(70～90 U/kg)， 之后每間隔1 h 追加肝素1 000 U。路圖下導引導管(ChaPERON/ENVOY)在泥鰍導絲輔助下盡量送達頸內(nèi)動脈近巖骨段或椎動脈近V2段。 選取最佳工作角度， 支架微導管在微導絲輔助下送達載瘤動脈遠端； 彈簧圈微導管(Headway/Echeron 等)在微導絲輔助下送入動脈瘤瘤囊內(nèi)，選擇合適的彈簧圈先部分填入動脈瘤瘤囊內(nèi)， 采用支架半釋放或者后釋放技術， 輔助彈簧圈栓塞動脈瘤。 栓塞完畢后行工作位、 正側位多角度造影， 確認動脈瘤栓塞情況以及相關血管血流通暢情況。 術后自然中和肝素， 拔除股動脈鞘后用壓迫股動脈或者血管縫合器止血。

術中視動脈瘤的瘤頸、 載瘤動脈的條件選擇恰當?shù)闹Ъ堋?包括LVIS 支架(美國MicroVention公司)、 Solitaire 支 架( 美 國 EV3 公 司)、Enterprise支架(美國Cordis 公司)， 其中以LVIS支架為主。

1.2.2 抗聚方案

兩名高級職稱醫(yī)師通過術前顱腦CTA 或者術中3D 血管成像、 彈簧圈栓塞等情況決定是否使用支架。 對擬采用支架輔助者， 予相應的抗聚方案。 1)雙抗組: 至少術前2 h 予負荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg 聯(lián)合氯吡格雷300 mg)，口服、鼻飼或者納肛，次日開始予常規(guī)劑量雙抗(阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg)。 2)常規(guī)組: 視患者年齡情況， 釋放支架前5min 予替羅非班8～10 μg/kg， 3 min 內(nèi)靜脈注射完畢， 之后以0.12 ～0.15 μg/ (kg·min) 靜脈泵入維持48 h， 停藥前6 h 予口服或鼻飼常規(guī)劑量雙抗。 3)小量組:釋放支架前5 min 予替羅非班4 ～5 μg/kg 靜脈注射， 之后以0.060 ～0.075 μg/ (kg·min) 靜脈泵入維持48 h， 停藥前6 h 予常規(guī)劑量雙抗。 常規(guī)組按年齡用藥情況: 65 歲以下患者起始劑量為10 μg/kg、 0.15 μg/(kg·min)， 65 歲以上患者劑量減少20%。 小量組劑量較常規(guī)組均減少50%。3 組患者術后常規(guī)劑量雙抗治療3～6 個月， 之后通常改為阿司匹林單抗治療， 終生服用。

1.3 觀察指標及其定義

觀察指標為術中或者術后出血、 血栓栓塞事件。 出血事件: 1)術中出血。 術中DSA 發(fā)現(xiàn)造影劑自動從動脈瘤外溢事件。 2)術后出血。 術后常規(guī)即刻復查顱腦CT 或Dyna-CT， 或在負荷量雙抗、 替羅非班抗聚藥物藥效期間， 通過影像學檢查證實顱內(nèi)出血較術前增加或者顱內(nèi)任何部位新發(fā)出血、 消化道出血以及非穿刺部位皮下出血等事件。 血栓事件: 1)術中血栓。 術中DSA發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓， 或者排除血管痙攣后發(fā)現(xiàn)載瘤動脈或其供血區(qū)血流瘀滯， 甚至不顯影， 定義為術中血栓事件。 2)術后血栓。 術后不定期復查，或者新發(fā)陽性癥狀或體征后， 行顱腦CT 發(fā)現(xiàn)載瘤動脈供血區(qū)(排除血管痙攣)新發(fā)低密度影，并經(jīng)MRI 檢查DWI 序列證實為缺血灶， 定義為術后血栓事件。

1.4 評價標準

采用改良Rankin 量表(mRS)評分評估患者末次隨訪結束時的臨床預后。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標準差(ˉx ±s) 表示， 組間比較采用單因素方差分析， 多個樣本均數(shù)間的兩兩比較采用SNK-q 檢驗。 計數(shù)資料采用例數(shù)及百分率(%)表示， 組間比較采用χ2檢驗或者Fisher 確切概率法。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者圍手術期并發(fā)癥

173 例患者(184 枚動脈瘤)接受支架輔助彈簧圈栓塞治療， 有11 例患者發(fā)生出血事件， 均為術后早期出血， 其中雙抗組3 例， 常規(guī)組8例。 有9 例患者發(fā)生血栓事件， 術中血栓事件4例(雙抗組3 例，常規(guī)組1 例)， 術后血栓事件5例(雙抗組2 例，常規(guī)組2 例、小量組1 例)， 詳見表2、 表3。 共使用194 枚支架， 其中Solitaire 支架22 枚， LVIS 支架157 枚， Enterprise 支架15枚。 9 例血栓事件中， 1 例使用Solitaire 支架， 1例使用enterprise 支架， 7 例使用LVIS 支架； 使用LVIS 支架時， 雙抗組、 常規(guī)組和小量組血栓事件發(fā)生率分別為12.5%(4/32)、 3.3%(2/61)、 2.1%(1/48)， 組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2＝4.116，P ＝0.134) 。

表2 出血患者臨床基本資料

表3 血栓患者臨床基本資料

2.2 三組患者圍手術期出血、 血栓事件比較

雙抗組、 常規(guī)組和小量組出血事件發(fā)生率分別為6.7%(3/45)、 11.1%(8/72)、 0.0%， 組間比較差異有 統(tǒng)計學意義(χ2＝7.198，P＝0.020)， 其中小量組出血事件發(fā)生率低于常規(guī)組(P＜0.01)， 雙抗組與常規(guī)組、 小量組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值分別為0.527、0.085)。三組血栓事件發(fā)生率分別為11.1%(5/45)、4.2%(3/72)、 1.8%(1/56)， 組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2＝4.046，P＝0.152)。 各組總的并發(fā)癥發(fā)生率分別為17.8%(8/45)、 15.3%(11/72)、1.8%(1/56)， 組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝7.908，P＝0.019)， 其中小量組并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組(P＝0.009)和雙抗組(P＝0.010)， 常規(guī)組與雙抗組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＝0.721)。 詳見表4。

表4 三組患者圍手術期出血、 血栓事件發(fā)生情況比較 例

3 討論

自國際蛛網(wǎng)膜下腔出血治療研究的長期結果發(fā)表后， 介入治療逐漸成為顱內(nèi)動脈瘤首選的治療方法[2]； 且隨著支架更新?lián)Q代以及各種支架輔助技術的運用， 支架輔助彈簧圈栓塞已經(jīng)成為治療動脈瘤的重要手段。

然而支架本身的致栓性、 支架打開不良、 術中多導管系統(tǒng)在血管內(nèi)操作等均為血栓形成提供了條件。 尤其是在破裂動脈瘤急性期， 伴隨患者凝血系統(tǒng)的激活， 更容易形成血栓。 Choi 等在未預防性使用抗血小板聚集藥物的支架輔助彈簧圈栓塞急性破裂動脈瘤的研究中， 血栓事件的發(fā)生率高達25.5%[3]。 因此， 采用支架輔助彈簧圈栓塞破裂動脈瘤， 圍手術期預防性使用抗血小板聚集藥物十分必要。 但是抗血小板聚集藥物可能增加出血風險。 Bsat 等系統(tǒng)回顧了近10 年支架輔助彈簧圈栓塞治療急性破裂動脈瘤的相關文獻， 發(fā)現(xiàn)出血并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%， 高于單純彈簧圈栓塞治療[4]。 因此， 如何在采用抗血小板聚集藥物預防血栓的同時， 最大限度降低出血風險， 是臨床醫(yī)師亟需解決的重要問題。

支架輔助彈簧圈栓塞治療急性破裂顱內(nèi)動脈瘤， 圍手術期常用的抗聚方案是至少術前2 h 予負荷劑量雙抗(阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg)口服、 鼻飼或者納肛， 該方案具有一定的安全性和有效性， 我科起初采用該方案。 但是該方案亦存在一定局限性， 對于術前計劃而術中無需支架輔助案例， 行負荷劑量雙抗預處理顯得多余， 且增加再出血風險； 而對于術前未計劃而術中需要支架輔助栓塞案例， 臨時予負荷劑量雙抗， 因藥物吸收等原因， 往往難以達到有效的血小板抑制率。 并且， 由于個體差異， 經(jīng)常存在阿司匹林、 氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[5]， 血栓事件發(fā)生率較高。 本研究雙抗組血栓事件發(fā)生率為11.1%(5/45，3 例術中，2 例術后)， 與一項系統(tǒng)回顧研究結果[4]相仿。 另外， 阿司匹林、 氯吡格雷停藥后， 血小板功能恢復時間長， 不利于介入術后出血并發(fā)癥處理和相關外科操作(如腦室外引流等)。 本研究有1 例患者術前口服負荷劑量雙抗， 栓塞術后因急性腦積水行腦室穿刺外引流， 出現(xiàn)腦室外引流相關進展性、 致死性出血并發(fā)癥， 此類案例應引起足夠重視。

替羅非班是一種特異性、 可逆性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑(可提供很強的抗血小板聚集作用)， 通過阻止纖維蛋白與血小板GPⅡb/Ⅲa 受體結合， 從而阻斷血小板交聯(lián)和聚集， 不僅具有很強的抗栓能力， 還對新鮮血栓具有較好的溶解能力。 其起效迅速， 靜脈給藥后5～10 min 即可有效抑制血小板功能， 且半衰期短(2 h)， 停止用藥4 h 后血小板功能即可恢復正常[6]。 替羅非班出色的性能使其成為近年來研究的熱點， 臨床研究表明， 以替羅非班為血小板聚集抑制劑的介入治療破裂顱內(nèi)動脈瘤圍手術期總體血栓栓塞事件發(fā)生率為0%～5%， 出血事件發(fā)生率為1.8%～6%[7-8]。 我科自2015 年9 月以來， 對破裂動脈瘤患者實施支架輔助彈簧圈栓塞手術， 以術中釋放支架之前5 min 靜脈應用替羅非班作為主要的抗聚方案。 本研究常規(guī)組和小量組血栓事件發(fā)生率分別為4.2%(3/72)、 1.8%(1/56)， 與上述文獻報道相仿。

但是本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)組仍有較高的出血事件發(fā)生率， 達到11.1%(8/72)， 其中3 例(4.2%)患者死亡， 1 例重度殘疾。 該常規(guī)劑量是參照冠狀動脈支架成形術中預防缺血事件的推薦劑量。與心臟支架置入主要擔心缺血事件不同， 破裂動脈瘤采用支架輔助栓塞治療， 除了預防血栓、 減少缺血事件外， 還要盡可能降低出血風險。 所以， 不能完全照搬心血管內(nèi)科抗聚方案。 另外，臨床研究表明， 動脈內(nèi)灌注或靜脈應用替羅非班可使血栓變小或者消失， 提示替羅非班可溶解新發(fā)血栓； 并且其抗栓能力與血漿藥物濃度成正比， 推測高劑量的替羅非班不利于動脈瘤囊內(nèi)血栓形成， 甚至可能溶解囊內(nèi)已形成的血栓， 增加術后早期動脈瘤再出血風險[9]。 所以自2018 年6 月起我科嘗試使用替羅非班常規(guī)劑量的一半，納入的56 例患者無出血事件發(fā)生， 與常規(guī)組比較差異有統(tǒng)計學意義， 且較少發(fā)生血栓事件， 取得了良好的結果。

綜上所述， 在支架輔助彈簧圈栓塞破裂動脈瘤圍手術期抗聚方案中， 替羅非班是負荷劑量雙抗安全而有效的替代方案； 采用常規(guī)劑量替羅非班出血風險較高， 通過減少藥物劑量可降低該風險， 且不增加血栓形成風險。 需要指出的是， 本研究尚存在一些不足之處: 首先， 本研究為單中心的回顧性研究； 其次， 入組患者時間跨度大且存在明顯階段性， 技術、 治療理念以及材料的進步可能帶來組間差異； 最后， 未對接受不同抗聚方案的患者進行相關血小板抑制率方面的監(jiān)測，可能會對研究結果造成一定影響。