勞拉替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

孫蕾 陳平鈺 馬愛霞

中圖分類號(hào) R956;R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）09-1102-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.13

摘 要 目的 從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評(píng)價(jià)勞拉替尼對(duì)比克唑替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性，為該藥在我國除香港以外其他地區(qū)的產(chǎn)品定價(jià)及相關(guān)醫(yī)療決策提供參考。方法 基于CROWN試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)構(gòu)建Markov模型和分區(qū)生存模型（模擬時(shí)限為10年，循環(huán)周期為4周），以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為效果指標(biāo)計(jì)算增量成本-效果比（ICER），并通過單因素敏感性分析、概率敏感性分析、情景分析驗(yàn)證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。結(jié)果 基于Markov模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，相較于克唑替尼組，勞拉替尼組人均成本增加了17 867 588.63元，人均效用增加了1.76 QALYs，ICER為10 152 038.99元/QALY;基于分區(qū)生存模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，相較于克唑替尼組，勞拉替尼組人均成本增加了18 009 592.54元，人均效用增加了1.74 QALYs，ICER為10 350 340.54元/QALY。2種模型單因素敏感性分析結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存狀態(tài)效用值、疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值及勞拉替尼成本等參數(shù)對(duì)結(jié)果影響較大。概率敏感性分析結(jié)果顯示，以1～3倍2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值作為意愿支付閾值時(shí)，勞拉替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率為0。建議勞拉替尼每100 mg的單價(jià)為657.10～815.60元。結(jié)論 對(duì)于一線治療ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼的療效更好，但以當(dāng)前藥價(jià)而言在我國并不具有經(jīng)濟(jì)性;合理降低藥價(jià)可增加其具有經(jīng)濟(jì)性的概率。

關(guān)鍵詞 勞拉替尼;克唑替尼;間變性淋巴瘤激酶;非小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

Pharmacoeconomic evaluation of loratinib in the first-line treatment of anaplastic lymphoma kinase- positive advanced non-small cell lung cancer

SUN Lei1，2，CHEN Pingyu1，2，MA Aixia1，2（1. School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China; 2. Pharmacoeconomic Evaluation Research Center， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To evaluate the economy of loratinib versus crizotinib in the first-line treatment of anaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） from the perspective of China’s health system， and to provide reference for the product pricing and related medical decisions of the drug in other regions of China except for Hong Kong. ?METHODS Markov model and partition survival model both constructed based on the CROWN data （the simulation time limit was 10 years and the cycle period was 4 weeks）; the quality adjusted life year （QALY） was used as the outcome index to calculate the incremental cost-effectiveness ratio （ICER）. One-way sensitivity analysis， probability sensitivity analysis and scenario analysis were used to verify the robustness of the results. RESULTS The basic analysis results based on Markov model showed that compared with crizotinib group，the per capita cost of loratinib group increased by 17 867 588.63 yuan，the per capita utility increased by 1.76 QALYs，and the ICER was 10 152 038.99 yuan/QALY. The basic analysis results based on the partition survival model showed that compared with the crizotinib group， the per capita cost of loratinib group increased by 18 009 592.54 yuan， the per capita utility increased by 1.74 QALYs，and the ICER was 10 350 340.54 yuan/QALY. The results of one-way sensitivity analysis of the two models both showed that progression-free survival （PFS） state utility value， progression- disease （PD） state utility value and loratinib cost had great influence on the results. The results of probability sensitivity analysis showed that when 1-3 times of China’s per capita GDP in 2020 was taken as the willingness to pay threshold， the probability of loratinib being economical was 0. The recommended unit price of loratinib per 100 mg was 657.10-815.60 yuan. CONCLUSIONS For patients with ALK-positive advanced NSCLC， loratinib is more effective than crizotinib in the first-line treatment， but it is not economical under the current price; reasonably lowering the price of loratinib can increase the probability of its economy.

KEYWORDS ? loratinib; crizotinib; anaplastic lymphoma kinase; non-small cell lung cancer; pharmacoeconomic evaluation

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)肺癌病例約220萬例，其病死率位居惡性腫瘤首位[1]，嚴(yán)重威脅著世界人民的生命健康。在我國，肺癌也屬于高發(fā)癌癥。國家癌癥中心發(fā)布的最新報(bào)告顯示，我國肺癌的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤首位[2]，給我國人民群眾帶來了極大的疾病負(fù)擔(dān)。從癌細(xì)胞形態(tài)及病理角度可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占80%～85%[3]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）編碼基因是NSCLC中常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，國內(nèi)外大量研究顯示，3%～7%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生ALK基因融合，其中以EML4-ALK融合亞型最為常見[4]。1項(xiàng)基于中國人群的前瞻性研究顯示，在非鱗狀、鱗狀NSCLC患者中，ALK基因的融合率分別為10%、3.7%，且該融合現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在年輕、不吸煙或輕度吸煙的患者中[5]。

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療給患者帶來的獲益有限[6]。自第一代ALK抑制劑克唑替尼在中國上市以來，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療，克唑替尼更能顯著改善患者的生命質(zhì)量，并成為ALK陽性晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線療法[6-7]。然而，隨著用藥時(shí)間的延長，克唑替尼不可避免出現(xiàn)的耐藥及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）在一定程度上限制了該藥的進(jìn)一步應(yīng)用[6]。因此，抑制能力更強(qiáng)、血腦屏障通透性高的第二、三代ALK抑制劑在全球范圍內(nèi)接連上市，給患者帶來更多的治療選擇。勞拉替尼是第一個(gè)能克服ALK-G1202R耐藥突變的、新型、可逆、強(qiáng)效小分子第三代ALK抑制劑。在1項(xiàng)評(píng)估勞拉替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC安全性及有效性的多中心Ⅲ期CROWN隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03052608）中，先前未接受治療的晚期ALK陽性NSCLC患者按1 ∶ 1比例隨機(jī)分組，分別接受勞拉替尼（每次100 mg，每日2次）或克唑替尼（每次250 mg，每日2次）治療[8]。結(jié)果顯示，與克唑替尼組比較，勞拉替尼組患者在無進(jìn)展生存（progressfree survival，PFS）時(shí)間方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（HR=0.28，P<0.001）;勞拉替尼組在治療后12個(gè)月時(shí)無PD的患者比例為78%，克唑替尼組為39%，勞拉替尼將PD或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。

目前，雖然勞拉替尼并未在除香港以外的中國其他地區(qū)上市，但已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入擬優(yōu)先審評(píng)即將上市的藥品[9]。100 mg規(guī)格的勞拉替尼在我國香港地區(qū)的售價(jià)高達(dá)349 900元/盒（每盒30粒），給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此其在國內(nèi)其他地區(qū)上市的價(jià)格區(qū)間是個(gè)值得探討的問題。有鑒于此，本研究基于已公開發(fā)表的CROWN臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)[8]，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評(píng)價(jià)勞拉替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的經(jīng)濟(jì)性，旨在為該藥定價(jià)及相關(guān)醫(yī)療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群及干預(yù)措施

本研究的目標(biāo)人群與CROWN試驗(yàn)一致，即患者年齡≥18歲，經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)及Ventana ALK（D5F3）CDx免疫組化檢測(cè)診斷為ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，且既往未因轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身性治療的患者。《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020（中英雙語版）》提及，如果新藥屬于現(xiàn)存的治療藥物分類，則原則上選擇同一治療分類的標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為對(duì)照[10]。因此本研究選取《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2020）》推薦的ALK陽性NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)靶向治療藥物克唑替尼作為對(duì)照干預(yù)措施[7]，該干預(yù)措施選擇與CROWN試驗(yàn)一致。CROWN試驗(yàn)將既往未因轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身性治療的晚期ALK陽性NSCLC目標(biāo)患者按1 ∶ 1的比例隨機(jī)分成2組，所有患者均以28 d為1個(gè)治療周期口服勞拉替尼（每次100 mg，每日1次）或克唑替尼（每次250 mg，每日2次）直至PD。由于該臨床試驗(yàn)并未公開后續(xù)治療方案，因此基于《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2020）》，假設(shè)勞拉替尼組患者發(fā)展至PD狀態(tài)后換用標(biāo)準(zhǔn)化療方案（培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2+貝伐珠單抗7.5 mg/kg），基于我國2020年發(fā)布的男女平均身高、體質(zhì)量及CROWN試驗(yàn)的男女患者比例[8，11]，設(shè)定隊(duì)列人群的平均體質(zhì)量和平均身高分別為63.7 kg、163.2 cm;患者平均體表面積按許文生氏公式[體表面積（S）=0.006 1×身高+0.012 4×體質(zhì)量-0.009 9]計(jì)算，得1.77 m2?？诉蛱婺峤M患者發(fā)展至PD狀態(tài)時(shí)換用阿來替尼（每次600 mg，每日2次）治療[7]。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究使用Microsoft Excel 2016軟件，根據(jù)疾病特征及進(jìn)程構(gòu)建三狀態(tài)Markov模型和三狀態(tài)分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM），模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。2個(gè)模型均包含PFS、PD和死亡（Death）狀態(tài)。假設(shè)患者均在PFS狀態(tài)進(jìn)入模型進(jìn)行模擬，循環(huán)周期為28 d并進(jìn)行半周期校正，模擬時(shí)限設(shè)為10年。由于CROWN試驗(yàn)暫未公開報(bào)道2組患者的1年生存率，因此本研究參考了1項(xiàng)法國全國性隊(duì)列回顧性研究數(shù)據(jù)，該研究顯示ALK陽性NSCLC患者應(yīng)用包括克唑替尼在內(nèi)的ALK抑制劑后的1年生存率為56.2%[12]。本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）作為效果指標(biāo)計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），成本和效用的貼現(xiàn)率均設(shè)為5%[10]。

1.3 臨床參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率 本研究所用療效和生存數(shù)據(jù)主要來自CROWN試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究勞拉替尼對(duì)比克唑替尼的有效性及安全性。本研究通過GetData Graph Digitizer 2.24軟件獲取CROWN試驗(yàn)公開報(bào)道的PFS和總生存（overall survival，OS）時(shí)間曲線的原始信息，再通過RStudio Version 1.2.5及Stata 15.0軟件重構(gòu)2組患者的PFS、OS曲線數(shù)據(jù)，并擬合生存函數(shù)以計(jì)算Markov模型各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率[13];而PSM是直接從生存曲線中獲取各個(gè)健康狀態(tài)下的人數(shù)分布[14]。然后，根據(jù)赤池信息量準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）判斷最優(yōu)參數(shù)擬合分布，獲取擬合曲線的分布參數(shù)。本研究假設(shè)PFS狀態(tài)到Death狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率為2020年中國人群的自然死亡率（7.09‰）[15]。

1.3.2 效用數(shù)據(jù) 由于CROWN試驗(yàn)并未收集效用數(shù)據(jù)，因此本研究各健康狀態(tài)的效用值來自Nafees等[16]基于中國NSCLC人群健康狀態(tài)使用時(shí)間權(quán)衡法所得的效用值，其中PFS狀態(tài)效用值為0.804、PD狀態(tài)效用值為0.321。由于CROWN試驗(yàn)所提及的不良反應(yīng)暫未有相關(guān)研究對(duì)其進(jìn)行效用分析，因此本研究假設(shè)所提及的不良反應(yīng)對(duì)效用值不產(chǎn)生影響。

1.3.3 成本數(shù)據(jù) 本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、隨訪成本、疾病及藥品管理成本、臨終關(guān)懷成本、不良反應(yīng)處理成本等。藥品價(jià)格源于戊戌數(shù)據(jù)庫（https：//www.wuxuwang.com）2021年藥品中標(biāo)價(jià)格中位數(shù);藥品管理成本、疾病管理成本及隨訪成本為北京、上海、廣東、福建、陜西5省市政府機(jī)構(gòu)公開發(fā)布的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格數(shù)據(jù)庫中各醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目費(fèi)用的中位數(shù);臨終關(guān)懷成本來自文獻(xiàn)[17];不良反應(yīng)處理成本來自CROWN試驗(yàn)及文獻(xiàn)[18-20]，僅考慮3級(jí)及以上的發(fā)生率高于5%且2組發(fā)生率差值大于2%的不良反應(yīng)[21]。在勞拉替尼組中需要處理的不良反應(yīng)為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高血壓;在克唑替尼組中由于3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于5%，因此該組并未考慮不良反應(yīng)處理費(fèi)用。為簡化模型，本研究假設(shè)不良反應(yīng)處理成本為一次性成本且不考慮不良反應(yīng)對(duì)健康效用值的影響。

模型參數(shù)及分布情況如表1所示。

1.4 不確定性分析

1.4.1 敏感性分析 本研究通過單因素敏感性分析及概率敏感性分析來驗(yàn)證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)定性。在進(jìn)行單因素敏感性分析時(shí)，假設(shè)單個(gè)不確定性參數(shù)在一定范圍內(nèi)變動(dòng)，并繪制旋風(fēng)圖以找出影響最大的因素。在進(jìn)行概率敏感性分析時(shí)，假設(shè)成本、效用及通過Cholesky分解校正后的生存分析參數(shù)等模型參數(shù)服從特定的概率分布，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行1 000次蒙特卡洛模擬，根據(jù)模擬結(jié)果的成本-效果可接受曲線來判斷不同意愿支付閾值下2種干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)性。

1.4.2 情景分析 考慮到勞拉替尼在國內(nèi)僅香港地區(qū)上市，因此本研究以勞拉替尼在我國香港地區(qū)的價(jià)格基于Markov模型及PSM進(jìn)行基礎(chǔ)分析，并基于Markov模型以該藥在美國的價(jià)格進(jìn)行情景分析;同時(shí)，將該藥每100 mg的成本在0～15 000元范圍內(nèi)進(jìn)行變動(dòng)，以判斷其具有經(jīng)濟(jì)性的藥品價(jià)格范圍，為該藥的合理定價(jià)提供參考。

2 結(jié)果

2.1 參數(shù)分析及模型的選擇

本研究根據(jù)視覺檢查及AIC/BIC值，從擬合的指數(shù)（exponential）分布、威布爾（Weibull）分布、岡帕茲（Gompertz）分布、廣義伽馬（generalized gamma）分布、伽馬（gamma）分布、對(duì)數(shù)logistic（log-logistic）分布和對(duì)數(shù)正態(tài)（log-normal）分布等分布類型中選擇擬合效果最優(yōu)的參數(shù)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼OS時(shí)間曲線使用exponential分布的擬合效果較好，其他生存曲線（采用Kaplan-Meier法分析，即KM曲線）的最優(yōu)擬合分布均為log-normal分布，如圖2、圖3所示。2組KM曲線的最優(yōu)分布參數(shù)及AIC/BIC值如表2所示。

2.2 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基于Markov模型和PSM所得的基礎(chǔ)分析結(jié)果分別如表3、表4所示。由表3可知，在10年的模擬期限中，勞拉替尼組人均增量成本為17 867 588.63元，人均增量效用為1.76 QALYs，ICER為10 152 038.99元/QALY。由表4可知，在10年的模擬期限中，勞拉替尼組人均增量成本為18 009 592.54元，人均增量效用為1.74 QALYs，ICER為10 350 340.54元/QALY。以3倍2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）即217 341元[22]作為意愿支付閾值，可知上述2個(gè)模型所得的ICER均大于該值，說明CROWN試驗(yàn)中勞拉替尼治療方案相對(duì)于克唑替尼治療方案不具有經(jīng)濟(jì)性。

2.3 敏感性分析結(jié)果

2.3.1 單因素敏感性分析結(jié)果 由單因素敏感性分析結(jié)果的旋風(fēng)圖（圖4、圖5）可知：（1）模型的改變并不影響單因素敏感性分析結(jié)果;（2）兩圖均顯示，對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響較大的是PFS狀態(tài)和PD狀態(tài)的效用值，其次是勞拉替尼成本、貼現(xiàn)率、克唑替尼成本及克唑替尼后續(xù)治療成本等，而隨訪成本、疾病管理成本及不良反應(yīng)處理成本等對(duì)基礎(chǔ)結(jié)果幾乎沒有影響。

2.3.2 概率敏感性分析結(jié)果 概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線（圖6、圖7）表明，以3倍2020年中國人均GDP（217 341元）作為意愿支付閾值時(shí)，勞拉替尼具有經(jīng)濟(jì)性的概率為0，該治療方案不具有經(jīng)濟(jì)性。

2.4 情景分析結(jié)果

由于勞拉替尼在我國僅香港地區(qū)上市且十分昂貴，因此以其在美國上市的價(jià)格基于Markov模型進(jìn)行情景分析，以探究其在我國其他地區(qū)上市價(jià)格的范圍。勞拉替尼在美國的市場(chǎng)價(jià)為每100 mg 566美元[21]，折算成人民幣為每100 mg 3 667.68元（1美元=6.48元[23]），由此進(jìn)行價(jià)格模擬的結(jié)果如表5所示。由表5可知，克唑替尼的人均成本和人均效用與基于Markov模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果一致;而勞拉替尼在藥價(jià)下降了近70%時(shí)，人均成本也降低了近70%，且其相對(duì)于克唑替尼的ICER為2 852 480.94元/QALY，僅占基礎(chǔ)分析結(jié)果ICER值的28%，但其相對(duì)于3倍2020年中國人均GDP（217 341元）依舊不具有經(jīng)濟(jì)性。

由上文可知，勞拉替尼成本對(duì)于ICER的影響非常大，因此在本情景中，對(duì)勞拉替尼每100 mg的單價(jià)從0～15 000元進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)勞拉替尼單價(jià)小于每100 mg 657.10元時(shí)，若以1倍2020年中國人均GDP為意愿支付閾值，勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì);當(dāng)勞拉替尼單價(jià)小于每100 mg 815.60元時(shí)，若以3倍2020年中國人均GDP為意愿支付閾值，勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。目前，國內(nèi)已上市的ALK抑制劑除恩沙替尼外均已進(jìn)入《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（以下簡稱“國家醫(yī)保目錄”），價(jià)格水平大幅下降，而最新上市的恩沙替尼每100 mg的單價(jià)為546元，與本研究預(yù)測(cè)的勞拉替尼單價(jià)接近，因此建議勞拉替尼每100 mg的單價(jià)可以為657.10～815.60元。

3 討論

ALK基因是NSCLC常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，其突變多發(fā)于非鱗狀NSCLC中;ALK陽性NSCLC患者經(jīng)傳統(tǒng)鉑類藥物化療的中位PFS時(shí)間僅為7.1個(gè)月[24-25]。隨著分子靶向技術(shù)的發(fā)展，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市后迅速取代鉑類/培美曲塞雙藥化療方案成為ALK陽性晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。PROFILE1014試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，采用克唑替尼一線治療的ALK陽性晚期NSCLC患者的中位PFS時(shí)間可達(dá)11個(gè)月，總緩解率高達(dá)74%[6]。然而，目前幾乎所有針對(duì)這種基因突變腫瘤的初始靶向治療都會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥進(jìn)而導(dǎo)致臨床復(fù)發(fā)，從而限制了該藥的應(yīng)用[26]。勞拉替尼是美國輝瑞（Pfizer）公司研制的第三代ALK抑制劑，可用于解決ALK陽性晚期NSCLC患者對(duì)第一代（如克唑替尼）或第二代（如塞瑞替尼）ALK抑制劑的耐藥性問題，并可透過血腦屏障從而提高腦轉(zhuǎn)移患者的健康獲益[27]。CROWN試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼組患者在治療后12個(gè)月時(shí)存活且無PD的比例較克唑替尼組高39%，且勞拉替尼組患者的PFS時(shí)間及顱內(nèi)緩解率均顯著優(yōu)于克唑替尼組[8]。然而勞拉替尼在我國香港地區(qū)上市的價(jià)格非常高，1個(gè)月的治療費(fèi)用高達(dá)349 900元，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，有必要對(duì)勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為該藥在國內(nèi)其他地區(qū)的上市定價(jià)及臨床醫(yī)療決策提供參考。

本研究同時(shí)構(gòu)建了Markov模型和PSM以評(píng)價(jià)勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的經(jīng)濟(jì)性?；贛arkov模型和我國香港地區(qū)勞拉替尼價(jià)格的基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，與克唑替尼組相比，勞拉替尼組的效用更高但成本也更高，其ICER為10 152 038.99元/QALY，在以3倍2020年中國人均GDP為意愿支付閾值的情況下完全不具有經(jīng)濟(jì)性?；赑SM的基礎(chǔ)分析結(jié)果與Markov模型相似，其ICER為10 350 340.54元/QALY，依舊完全不具有經(jīng)濟(jì)性。雖然PSM所得的ICER較Markov模型所得的ICER多198 301.55元/QALY，但不對(duì)結(jié)論產(chǎn)生影響。同時(shí)，考慮到我國香港地區(qū)勞拉替尼的價(jià)格昂貴，本研究還采用勞拉替尼在美國的市場(chǎng)價(jià)格進(jìn)行了情景分析。結(jié)果顯示，在勞拉替尼價(jià)格大幅度下降時(shí)，ICER也會(huì)相應(yīng)地大幅度下降;當(dāng)勞拉替尼價(jià)格小于每100 mg 657.10元時(shí)，所得到的ICER小于1倍2020年中國人均GDP;當(dāng)勞拉替尼價(jià)格小于每100 mg 815.60元時(shí)，所得到的ICER小于3倍2020年中國人均GDP。這意味著當(dāng)勞拉替尼每100 mg定價(jià)為657.10～815.60元時(shí)，其相對(duì)于克唑替尼具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。另外，造成基礎(chǔ)分析中ICER值如此大的原因除了勞拉替尼成本外，還有克唑替尼成本——克唑替尼于2020年進(jìn)入我國基本醫(yī)保目錄后，價(jià)格降幅達(dá)70%[21]，因此克唑替尼組患者單周期用藥成本較勞拉替尼組低得多。

由于目前勞拉替尼暫未在除香港以外的我國其他地區(qū)上市，因此暫未有研究評(píng)價(jià)過勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼的經(jīng)濟(jì)性。Li等[17]從美國醫(yī)保支付方的角度評(píng)估了勞拉替尼治療先前未接受過全身性轉(zhuǎn)移性疾病的ALK陽性晚期NSCLC患者的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，結(jié)果顯示，在200 000美元/QALY的意愿支付閾值下，與克唑替尼相比，勞拉替尼不具有成本-效果，與本研究結(jié)果一致。2021年7月，勞拉替尼治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的上市申請(qǐng)已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入擬優(yōu)先審評(píng)項(xiàng)目[9]，因此本研究對(duì)該藥的醫(yī)療及醫(yī)保決策等具有一定的參考價(jià)值。

本研究也存在一些局限性：第一，本研究在進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估時(shí)，勞拉替尼并未在我國除香港以外的其他地區(qū)上市，其價(jià)格的選取存在一定偏倚，但是本研究采取了該藥在美國的上市價(jià)格進(jìn)行情景分析，可減少基礎(chǔ)分析結(jié)果的偏倚。而勞拉替尼今后在國內(nèi)其他地區(qū)上市后，應(yīng)根據(jù)其實(shí)際價(jià)格進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估。第二，本研究大部分臨床數(shù)據(jù)來自于CROWN試驗(yàn)，但該試驗(yàn)中2組患者的OS曲線尚未達(dá)到中位，這可能對(duì)本研究長期生存曲線的模擬產(chǎn)生影響而增加計(jì)算結(jié)果的不確定性，因此本研究依據(jù)實(shí)際情況設(shè)置模擬期限為10年以減少偏倚。第三，在考慮2組患者發(fā)展至PD狀態(tài)的后續(xù)治療方案時(shí)，克唑替尼作為第一代ALK抑制劑，其治療方案的選擇可根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2020）》推薦，使用第二代ALK抑制劑阿來替尼或塞瑞替尼;但勞拉替尼是第三代ALK抑制劑，其后續(xù)治療方案是否重新選用其他ALK抑制劑尚存在爭議，因此本研究選用ALK陽性晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案（培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗）治療4個(gè)周期（21 d為1個(gè)周期），隨后以貝伐珠單抗維持治療直至PD[4，7]。第四，由于暫未見到相關(guān)研究對(duì)本研究所提及不良反應(yīng)所產(chǎn)生的負(fù)效用值進(jìn)行分析而導(dǎo)致相關(guān)數(shù)據(jù)無法獲得，因此本研究假設(shè)不良反應(yīng)對(duì)效用值不產(chǎn)生影響。而忽略不良反應(yīng)對(duì)患者產(chǎn)生的負(fù)效用在一定程度上會(huì)略微高估模型所模擬的人均效用值，因此需要更多的臨床及真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步探討不良反應(yīng)對(duì)效用值的影響。

綜上所述，對(duì)于一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者，勞拉替尼相對(duì)于克唑替尼的療效更好，但成本也更高;以當(dāng)前勞拉替尼的價(jià)格而言，該治療方案在我國并不具有經(jīng)濟(jì)性，而合理降低藥價(jià)可增加其具有經(jīng)濟(jì)性的概率。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[ 2 ] 鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

[ 3 ] 劉標(biāo)，周曉軍.非小細(xì)胞肺癌免疫組化標(biāo)志物專家共識(shí)：2014[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2015，31（5）：481-487.

[ 4 ] 張緒超，陸舜，張力，等.中國間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌診療指南[J].中華病理學(xué)雜志，2015，44（10）：696-703.

[ 5 ] LIANG H G，SONG X，ZHANG Y H，et al. Real-world data on EGFR/ALK gene status and first-line targeted ?therapy rate in newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer patients in Northern China：a prospective ? observational study[J]. Thorac Cancer，2019，10（7）：1521-1532.

[ 6 ] SOLOMON B J，MOK T，KIM D W，et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer

[J]. N Engl J Med，2014，371（23）：2167-2177.

[ 7 ] 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：47-49.

[ 8 ] SHAW A T，BAUER T M，DE MARINIS F，et al. First- line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med，2020，383（21）：2018-2029.

[ 9 ] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.納入優(yōu)先審評(píng)品種名單公示[EB/OL]. [2022-04-22]. https：//www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

[10] 劉國恩.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020：中英雙語版[M].北京：中國市場(chǎng)出版社，2020：4-16.

[11] 中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告：2020年[J].營養(yǎng)學(xué)報(bào)，2020，42（6）：521.

[12] DURUISSEAUX M，BESSE B，CADRANEL J，et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer ?（IFCT-1302 CLINALK）：a French nationwide cohort ? ?retrospective study[J]. Oncotarget，2017，8（13）：21903- 21917.

[13] LATIMER N R. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials：extrapolation with patient-level data[J]. Med Decis Making，2013，33（6）：743-754.

[14] 劉新義，譚重慶，曾小慧，等.分區(qū)生存模型在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用簡介及實(shí)例解析[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（24）：3090-3093.

[15] 國家統(tǒng)計(jì)局.中國人口和就業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒[EB/OL]. [2021-

08-20]. https：//www.yearbookchina.com/navibooklist-n30-

22013208-1.html.

[16] NAFEES B，LLOYD A J，DEWILDE S，et al. Health state utilities in non-small cell lung cancer：an international study[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2017，13（5）：e195-e203.

[17] LI H C，LAI L，WU B. Cost effectiveness of ceritinib and alectinib versus crizotinib in first-line anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small-cell lung cancer[J].Clin

Drug Investig，2020，40（2）：183-189.

[18] 張?chǎng)H.匹伐他汀片與阿托伐他汀片治療高膽固醇血癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].中國農(nóng)村衛(wèi)生，2020，12（4）：83.

[19] 王連平，陸淵，路娜，等.非諾貝特在高甘油三酯血癥合并糖耐量異常患者中的應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2021，27（21）：99-101.

[20] LIU G Q，KANG S，WANG X C，et al. Cost-effectiveness analysis of atezolizumab versus chemotherapy as first-line treatment for metastatic non-small-cell lung cancer with different PD-L1 expression status[J]. Front Oncol，2021，11：669195.

[21] LI S N，LI J H，PENG L B，et al. Cost-effectiveness of ? lorlatinib as a first-line therapy for untreated advanced ? anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer[J]. Front Oncol，2021，11：684073.

[22] 國家統(tǒng)計(jì)局.中華人民共和國2020年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)[EB/OL].（2021-02-28）[2021-09-14]. http：//www.stats.gov.cn/tjsj/zxfb./202102/t20210227_1814154.html.

[23] 中國外匯交易中心.人民幣匯率中間價(jià)[EB/OL]. [2021-09-

01]. http：//www.chinamoney.com.cn/chinese/bkccpr/.

[24] DU X，SHAO Y，QIN H F，et al. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer（NSCLC）[J]. Thorac Cancer，2018，9（4）：423-430.

[25] 陳夢(mèng)閣，曹慧，冀瑛瑛，等. ALK基因狀態(tài)與晚期肺腺癌患者一線培美曲塞化療療效的關(guān)系[J].中國肺癌雜志，2017，20（11）：732-736.

[26] 蔣濤，周彩存. ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者克唑替尼耐藥的機(jī)制和治療措施[J].中國肺癌雜志，2015，18（2）：69-74.

[27] SHAW A T，SOLOMON B J，BESSE B，et al. ALK ? ? ? resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2019，37（16）：1370-1379.

（收稿日期：2021-09-23 修回日期：2022-04-18）

（編輯：胡曉霖）