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    恩沙替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

    2022-07-02 15:15:28孫蕾周大創(chuàng)陳平鈺馬愛霞
    中國藥房 2022年12期

    孫蕾 周大創(chuàng) 陳平鈺 馬愛霞

    關(guān)鍵詞恩沙替尼;克唑替尼;間變性淋巴瘤激酶;晚期非小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

    肺癌(lung cancer)是臨床常見惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2020 年全球新發(fā)肺癌病例約220 萬例,其病死率位居惡性腫瘤相關(guān)死亡首位[1],嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。在我國,肺癌亦屬于高發(fā)癌癥,國家癌癥中心發(fā)布的最新報告顯示,肺癌發(fā)病率和病死率均位居我國惡性腫瘤首位[2],給我國人民群眾造成了極大的疾病負(fù)擔(dān)。依據(jù)肺癌的細(xì)胞組織學(xué)及病理學(xué)特征,可將其分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC 患者占肺癌患者總數(shù)的80%~85%,且大多數(shù)NSCLC 患者在確診時即為晚期,其5 年生存率僅為15%~17%[3]。

    間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)編碼基因是NSCLC中常見的驅(qū)動基因之一,研究顯示,有3%~7%的NSCLC患者會發(fā)生ALK基因融合,其中以棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubuleassociated protein like 4,EML4)-ALK 融合基因最為常見[4]。ALK陽性晚期NSCLC患者的傳統(tǒng)治療方案以放化療為主。一項培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑一線治療東亞人群ALK陽性晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示,治療后患者的中位無進(jìn)展生存(progress free survive,PFS)時間僅為6.8 個月,客觀緩解率為46%[5],提示使用含鉑化療方案者的預(yù)后較差。隨著個體化分子靶向精準(zhǔn)治療的快速發(fā)展,多種ALK 抑制劑逐漸被應(yīng)用于ALK陽性NSCLC患者的治療中,其療效較傳統(tǒng)鉑類化療藥物更為顯著[6]??诉蛱婺釣槲覈钤缟鲜械牡谝淮鶤LK抑制劑,其治療ALK陽性晚期NSCLC的客觀緩解率可達(dá)74%,患者的中位PFS 時間可達(dá)11.3 個月[7]。然而,隨著用藥時間的延長,不可避免出現(xiàn)的耐藥及疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)在一定程度上限制了該藥的進(jìn)一步應(yīng)用[8]。隨后,抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的第二代ALK抑制劑(塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼等)逐步上市,給患者帶來了更多的治療選擇。

    恩沙替尼是我國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的強效、高選擇性ALK抑制劑[9]。2020 年11 月,國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)基于單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗批準(zhǔn)了恩沙替尼用于ALK陽性晚期NSCLC二線治療的上市申請[10]。該臨床試驗結(jié)果顯示,恩沙替尼的疾病控制率高達(dá)87.8%且具有良好可控的安全性[11]。2022 年3 月18 日,基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗(eXalt3 研究),恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的上市申請獲得NMPA 批準(zhǔn)[12]。eXalt3 研究數(shù)據(jù)顯示,截至2020 年12 月,在意向治療人群中,恩沙替尼組患者的中位PFS 時間顯著長于克唑替尼組(31.3 個月vs. 12.7 個月),且恩沙替尼組患者生活質(zhì)量的改善情況較克唑替尼組更為明顯[13]。除第一代ALK 抑制劑克唑替尼外,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)最新版NSCLC指南均優(yōu)先推薦阿來替尼等第二代ALK 抑制劑作為ALK 晚期NSCLC 的一線治療藥物[14-15],說明第二代ALK抑制劑已在臨床應(yīng)用中得到認(rèn)可?;趀Xalt3 研究,恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的有效性和安全性已被證實,但目前尚未見到其經(jīng)濟(jì)性研究的相關(guān)報道。有鑒于此,本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),基于eXalt3 研究構(gòu)建分區(qū)生存模型,用以評價恩沙替尼相比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟(jì)性,以期為我國醫(yī)保決策及臨床合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 目標(biāo)人群和治療方案

    本研究的目標(biāo)人群參考eXalt3 研究,即為年齡≥18歲,經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)及目標(biāo)區(qū)域檢測診斷為ALK陽性的晚期或復(fù)發(fā)性(ⅢB期,不適合多模式治療)或轉(zhuǎn)移性(Ⅳ期)NSCLC,且既往未因轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身性治療的患者[13]。在對照藥物的選擇上,依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》[16],如果新藥屬于現(xiàn)存的治療藥物分類,則原則上選擇同一治療分類的標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為對照,故本研究選擇ALK陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物克唑替尼作為對照藥物,該方案與eXalt3 研究所選對照方案一致。eXalt3 研究將所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按1 ∶1 的比例隨機分成2 組,分別口服恩沙替尼(每次225 mg,每天1 次)或克唑替尼(每次250 mg,每天2次)直至PD 或出現(xiàn)不可接受的毒性作用或患者主動退出研究。由于eXalt3 研究并未披露患者的后續(xù)治療方案,故按照《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》[15]推薦,假設(shè)恩沙替尼組患者在發(fā)展至PD狀態(tài)后接受培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2治療,克唑替尼組患者在發(fā)展至PD 狀態(tài)后接受第二代ALK 抑制劑阿來替尼(每次600 mg,每天2次)單藥治療。eXalt3研究納入的目標(biāo)人群中約55.5%為亞洲人群,因此基于《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020 年)》[17]及eXalt3研究,本研究設(shè)定目標(biāo)人群的平均體質(zhì)量和平均身高分別為64.3 kg、163.9 cm,其平均體表面積按許文生氏公式[體表面積(S)=0.006 1×身高+0.012 4×體質(zhì)量-0.009 9][18]計算,為1.78 m2。

    1.2 模型結(jié)構(gòu)

    本研究基于eXalt3 研究,采用Excel 2016 軟件構(gòu)建三狀態(tài)分區(qū)生存模型,用于評價恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的經(jīng)濟(jì)性。分區(qū)生存模型由3 個獨立且互斥的健康狀態(tài)構(gòu)成,包括PFS、PD和死亡(Death)狀態(tài),詳見圖1。本模型假設(shè)所有患者的初始狀態(tài)均處于PFS階段,模擬期限為10 年,循環(huán)周期為30 d。

    1.3 生存分析

    分區(qū)生存模型只需通過總生存(overall survival,OS)曲線和PFS曲線即可直接得到各健康狀態(tài)下的患者比例,從而進(jìn)行模擬分析。因eXalt3 研究公開發(fā)表的隨訪期有限,難以對研究對象的用藥效果進(jìn)行長期模擬,因此需要依據(jù)生存分析對eXalt3 研究結(jié)果進(jìn)行合理外推[19]。首先,本研究運用GetData Graph Digitizer 2.24軟件分別從兩種治療方案的PFS 曲線和OS 曲線(采用Kaplan-Meier 法分析,即KM曲線)上獲取患者的原始生存數(shù)據(jù),再通過R語言3.6.3 中的“survHE”軟件包重構(gòu)個體數(shù)據(jù),然后采用Exponential、Weibull、Gompertz、Log-logistic、Log-normal 和Generalized gamma 等參數(shù)分布對兩組重構(gòu)個體數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析擬合[20]。根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則(Akaike information criterion,AIC)和貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion,BIC)判斷最優(yōu)擬合曲線。結(jié)果顯示,2 種治療方案OS曲線和PFS曲線的最優(yōu)擬合分布分別為Exponential 分布和Log-normal分布,詳見圖2、圖3、表1。

    1.4 成本和效用數(shù)據(jù)

    由于本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),因此僅考慮直接醫(yī)療成本,包括藥品成本、隨訪成本、疾病管理成本、不良反應(yīng)處理成本及臨終關(guān)懷成本等。eXalt3 研究未公布效用數(shù)據(jù),由此本研究所需的健康效用值來源于已發(fā)表的文獻(xiàn),其中PFS狀態(tài)的效用值為0.804,PD狀態(tài)的效用值為0.321[21]。

    藥品成本來自戊戌數(shù)據(jù)庫(https://www.wuxuwang.com)中2021 年藥品中標(biāo)價格的中位值。在2021 年底進(jìn)行的國家醫(yī)保談判中,恩沙替尼以其獲批的二線治療ALK陽性晚期NSCLC的適應(yīng)證進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,因而降價幅度達(dá)到了70%;該藥現(xiàn)有2 種規(guī)格,對應(yīng)價格分別為411.74元/瓶(規(guī)格為25 mg×7粒/瓶)和2 380 元/瓶(規(guī)格為100 mg×14 粒/瓶)[22]。恩沙替尼的用法用量為每次225 mg,每天1 次,基于價格考慮,本研究假設(shè)恩沙替尼2 種不同規(guī)格搭配使用,以此計算其日治療費用為398.82 元??诉蛱婺嵋延?017 年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,單價為15 600 元/盒(規(guī)格為250 mg×60 粒/盒),因其用法用量為每次250 mg,每天2 次,故其日均治療費用為520元。隨訪成本和疾病管理成本來自北京、上海、廣東、浙江、湖南、福建、陜西7 個省市醫(yī)療服務(wù)價格數(shù)據(jù)庫中各醫(yī)療服務(wù)項目費用的中位值及最大值、最小值。因3 級以下不良反應(yīng)大多不需要額外的臨床干預(yù)治療,故本研究依據(jù)專家訪談經(jīng)驗僅考慮3 級及以上且發(fā)生率大于3%的不良反應(yīng)。依據(jù)eXalt3 研究結(jié)果,恩沙替尼組納入的不良反應(yīng)主要有皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高,克唑替尼組納入的不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高。不良反應(yīng)處理成本和臨終關(guān)懷成本均來自文獻(xiàn)[23-24]。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》[16],本研究對成本和健康產(chǎn)出以5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn),并選用1 倍2021 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP,即80 976 元)作為意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值[25]。模型參數(shù)及分布情況詳見表2。

    1.5 不確定性分析

    本研究通過單因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析來驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

    1.5.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析通過旋風(fēng)圖明確多個不確定性因素對結(jié)果影響的大小,具體參數(shù)變化范圍詳見表2。其中,對于一些無法獲取上下限的參數(shù),如臨終關(guān)懷成本等,取基線值的±20%作為上下限;由于克唑替尼和阿來替尼均已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,不存在價格上升的空間,因此其成本上限取基線值;同樣,在2021 年的國家醫(yī)保目錄調(diào)整談判過程中,恩沙替尼降價幅度已達(dá)到70%,再次大幅降價的可能性較小,因此本研究假設(shè)恩沙替尼成本的下限值為基線值的10%,上限值取其基線值。

    1.5.2 概率敏感性分析概率敏感性分析可考察模型內(nèi)所有參數(shù)的不確定性對結(jié)果的綜合影響。假設(shè)模型中成本均服從Gamma分布、效用值均服從Beta 分布,通過Cholesky 分解法對生存函數(shù)的擬合分布參數(shù)進(jìn)行校正[26]。對上述存在不確定性的參數(shù)以1 000 次蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析,結(jié)果以成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

    1.5.3 情境分析情境分析可考察方法學(xué)及模型的不確定性。本研究中,恩沙替尼組患者進(jìn)入PD 狀態(tài)后依據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》選用標(biāo)準(zhǔn)化療方案作為后續(xù)治療方案[15],由于化療藥物價格相對便宜而可能導(dǎo)致該組的成本被低估,加之第三代ALK抑制劑勞拉替尼并未在我國除香港以外的其他地區(qū)上市,因此在情境分析中,本研究選用另一種第二代ALK抑制劑阿來替尼作為恩沙替尼組患者進(jìn)入PD狀態(tài)后的后續(xù)治療措施。

    2 結(jié)果

    2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

    基于分區(qū)生存模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果詳見表3。由表3 可知,在10 年模擬期限內(nèi),相較于克唑替尼組,恩沙替尼組患者的人均增量成本為-343 370.36元,人均增量效用為0.76質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted years,QALYs)可見恩沙替尼組的成本更低且效用更高;由此計算所得的增量成本- 效果比(incremental cost-effective ratio,ICER)為-454 292.25 元/QALY,表明在以1 倍2021 年我國人均GDP(80 976 元)作為WTP閾值的前提下,恩沙替尼組方案具有經(jīng)濟(jì)性且為絕對優(yōu)勢的治療方案。

    2.2 不確定性分析結(jié)果

    2.2.1 敏感性分析結(jié)果單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖(圖4)顯示,PFS 狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值、克唑替尼后續(xù)治療成本、恩沙替尼成本和克唑替尼成本等均為對ICER 影響較大的參數(shù),但這些參數(shù)均不能導(dǎo)致基礎(chǔ)分析結(jié)果翻轉(zhuǎn)。而其他參數(shù),如貼現(xiàn)率、隨訪成本、疾病管理成本及不良反應(yīng)處理成本等對ICER 的影響不大。概率敏感性分析的成本-效果散點圖(圖5)及成本-效果可接受曲線(圖6)表明,在以1 倍2021 年我國人均GDP(80 976 元)作為WTP閾值的前提下,恩沙替尼組方案具有成本-效果的概率為100%,為絕對優(yōu)勢方案。

    2.2.2 情境分析結(jié)果在情境分析中,將恩沙替尼組后續(xù)治療方案從標(biāo)準(zhǔn)化療改為第二代ALK 抑制劑阿來替尼后,該組的人均成本明顯增加,從基礎(chǔ)分析的615 969.21 元增加至793 909.28 元,而由此得到的ICER升為-217 671.43 元/QALY。雖然后續(xù)治療方案的改變大幅度提高了恩沙替尼組的人均成本,且所得ICER 的絕對值約為基礎(chǔ)分析結(jié)果的一半,但也遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于1 倍2021 年我國人均GDP(80 976 元),提示恩沙替尼方案仍具有經(jīng)濟(jì)性且為絕對優(yōu)勢的治療方案。

    3 討論

    肺癌嚴(yán)重威脅著人類的生命健康,傳統(tǒng)的手術(shù)治療或放化療給患者帶來的獲益有限且安全性不佳[27]。隨著基因檢測技術(shù)和分子靶向研究的發(fā)展及普及,臨床專家愈發(fā)傾向于應(yīng)用基于個體化分子靶向的精準(zhǔn)治療手段來治療肺癌[27]。肺癌常見的驅(qū)動基因有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因、ALK 基因和c-ros 原癌基因1(c-ros oncogene 1,ROS1)等,其中ALK 基因融合發(fā)生率(3%~7%)僅次于EGFR基因突變(40%~50%),是NSCLC 研究領(lǐng)域重點關(guān)注的靶點之一[15]。目前,國內(nèi)上市的多款廣譜ALK抑制劑用于特異性治療ALK陽性晚期NSCLC的療效及安全性已在臨床實踐中得到充分證實[7,13,28],為臨床專家和患者提供了更多的治療選擇。恩沙替尼作為我國首款擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的ALK抑制劑,相對于第一代ALK抑制劑克唑替尼,其對ALK的抑制作用更強、選擇性更高,患者獲益明顯[13]。

    現(xiàn)如今,醫(yī)保談判已成為國家醫(yī)保目錄調(diào)整的重要環(huán)節(jié)之一,而藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)作為醫(yī)保談判定價的關(guān)鍵一環(huán),在市場準(zhǔn)入過程中顯得尤為重要,尤其對于患者獲益明顯但價格較高的獨家專利創(chuàng)新藥,需要更加注重借助藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價進(jìn)行以價值為基礎(chǔ)的談判定價。在2021 年底開展的最新一輪醫(yī)保目錄談判結(jié)束后,恩沙替尼以已獲批的二線適應(yīng)證被納入國家醫(yī)保目錄,使其價格降為原上市價格的30%,極大地提高了該藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性。然而,在此新調(diào)整的價格下,尚未見恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC相對于目前常用治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價,因此本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗(eXalt3 研究)構(gòu)建分區(qū)生存模型,用以評價恩沙替尼與克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的經(jīng)濟(jì)性?;A(chǔ)分析和不確定性分析結(jié)果均表明,在以1 倍2021 年我國人均GDP作為WTP閾值的前提下,恩沙替尼方案具有經(jīng)濟(jì)性且為絕對優(yōu)勢方案。

    但本研究亦存在一定局限性:(1)分區(qū)生存模型依賴于臨床試驗中生存曲線的完整報告,而目前公開發(fā)表的eXalt3 研究中納入的目標(biāo)人群隨訪時長有限,兩組治療方案的OS 曲線和PFS 曲線均尚未成熟,可能對生存曲線的擬合產(chǎn)生影響。同時,雖然eXalt3 研究所納入的亞洲人群占總?cè)巳旱?5.5% ,且其中83% 為中國人群[13],但并未針對亞洲人群或僅針對中國人群進(jìn)行亞組分析,不同種族間治療效果的差異性可能造成結(jié)果偏倚。(2)在現(xiàn)實情況下,患者的后續(xù)治療方案可能由于個體特征的不同而存在差異,但本研究僅按照《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》的推薦選擇后續(xù)治療方案[15],并未考慮患者的個體差異。同時,由于克唑替尼組患者的后續(xù)治療可選用第二代ALK抑制劑,而尚未有證據(jù)表明恩沙替尼組患者的后續(xù)治療可用其他第二代ALK 抑制劑,因此該組患者選用含鉑化療方案作為后續(xù)治療方案,這可能是導(dǎo)致2 組患者后續(xù)治療成本相差較大的原因之一,因此本研究對恩沙替尼組后續(xù)治療方案的選擇進(jìn)行了情境分析。結(jié)果表明,即使恩沙替尼組患者選用了價格比標(biāo)準(zhǔn)化療方案更高的第二代ALK 抑制劑阿來替尼作為后續(xù)治療方案,其在本文設(shè)定的WTP閾值下仍然為具有絕對經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的治療方案。(3)值得注意的是,英國針對生命終末期治療藥物采用了特殊的WTP閾值范圍(4 萬~5 萬英鎊),該范圍比正常閾值范圍(2 萬~3 萬英鎊)高得多[29]。恩沙替尼的目標(biāo)患者為處于生命終末期的ALK陽性晚期NSCLC患者,以1 倍國內(nèi)人均GDP作為WTP閾值是否合理尚值得探討。未來亟須基于中國人群成熟的亞組生存分析數(shù)據(jù)并在真實世界中進(jìn)一步探討上述兩組患者后續(xù)治療方案的選擇;同時,仍需借鑒國際經(jīng)驗并結(jié)合本國國情探索針對腫瘤治療藥物等特殊藥物的合理WTP閾值。

    盡管本研究存在局限性,但在不確定性分析中予以了詳細(xì)的探討,證明了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性,因此本研究結(jié)果與結(jié)論對臨床治療決策及醫(yī)保準(zhǔn)入談判依舊具有較大的參考意義。從eXalt3 研究和本研究結(jié)果可知,針對我國ALK陽性晚期NSCLC患者,恩沙替尼相對于目前應(yīng)用較多的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案不僅具有有效性,而且具備經(jīng)濟(jì)性。目前,恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的適應(yīng)證已正式在我國獲批,相信該方案將會成為該類患者有效且經(jīng)濟(jì)的治療選擇。

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