恩沙替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

孫蕾 周大創(chuàng) 陳平鈺 馬愛霞

關(guān)鍵詞恩沙替尼;克唑替尼;間變性淋巴瘤激酶;晚期非小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟學(xué)

肺癌（lung cancer）是臨床常見惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020 年全球新發(fā)肺癌病例約220 萬例，其病死率位居惡性腫瘤相關(guān)死亡首位[1]，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。在我國，肺癌亦屬于高發(fā)癌癥，國家癌癥中心發(fā)布的最新報告顯示，肺癌發(fā)病率和病死率均位居我國惡性腫瘤首位[2]，給我國人民群眾造成了極大的疾病負(fù)擔(dān)。依據(jù)肺癌的細(xì)胞組織學(xué)及病理學(xué)特征，可將其分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 患者占肺癌患者總數(shù)的80%～85%，且大多數(shù)NSCLC 患者在確診時即為晚期，其5 年生存率僅為15%～17%[3]。

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）編碼基因是NSCLC中常見的驅(qū)動基因之一，研究顯示，有3%～7%的NSCLC患者會發(fā)生ALK基因融合，其中以棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubuleassociated protein like 4，EML4）-ALK 融合基因最為常見[4]。ALK陽性晚期NSCLC患者的傳統(tǒng)治療方案以放化療為主。一項培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑一線治療東亞人群ALK陽性晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，治療后患者的中位無進展生存（progress free survive，PFS）時間僅為6.8 個月，客觀緩解率為46%[5]，提示使用含鉑化療方案者的預(yù)后較差。隨著個體化分子靶向精準(zhǔn)治療的快速發(fā)展，多種ALK 抑制劑逐漸被應(yīng)用于ALK陽性NSCLC患者的治療中，其療效較傳統(tǒng)鉑類化療藥物更為顯著[6]。克唑替尼為我國最早上市的第一代ALK抑制劑，其治療ALK陽性晚期NSCLC的客觀緩解率可達74%，患者的中位PFS 時間可達11.3 個月[7]。然而，隨著用藥時間的延長，不可避免出現(xiàn)的耐藥及疾病進展（progressive disease，PD）在一定程度上限制了該藥的進一步應(yīng)用[8]。隨后，抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的第二代ALK抑制劑（塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼等）逐步上市，給患者帶來了更多的治療選擇。

恩沙替尼是我國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的強效、高選擇性ALK抑制劑[9]。2020 年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）基于單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗批準(zhǔn)了恩沙替尼用于ALK陽性晚期NSCLC二線治療的上市申請[10]。該臨床試驗結(jié)果顯示，恩沙替尼的疾病控制率高達87.8%且具有良好可控的安全性[11]。2022 年3 月18 日，基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗（eXalt3 研究），恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的上市申請獲得NMPA 批準(zhǔn)[12]。eXalt3 研究數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年12 月，在意向治療人群中，恩沙替尼組患者的中位PFS 時間顯著長于克唑替尼組（31.3 個月vs. 12.7 個月），且恩沙替尼組患者生活質(zhì)量的改善情況較克唑替尼組更為明顯[13]。除第一代ALK 抑制劑克唑替尼外，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）最新版NSCLC指南均優(yōu)先推薦阿來替尼等第二代ALK 抑制劑作為ALK 晚期NSCLC 的一線治療藥物[14-15]，說明第二代ALK抑制劑已在臨床應(yīng)用中得到認(rèn)可?；趀Xalt3 研究，恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的有效性和安全性已被證實，但目前尚未見到其經(jīng)濟性研究的相關(guān)報道。有鑒于此，本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于eXalt3 研究構(gòu)建分區(qū)生存模型，用以評價恩沙替尼相比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟性，以期為我國醫(yī)保決策及臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群和治療方案

本研究的目標(biāo)人群參考eXalt3 研究，即為年齡≥18歲，經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)及目標(biāo)區(qū)域檢測診斷為ALK陽性的晚期或復(fù)發(fā)性（ⅢB期，不適合多模式治療）或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）NSCLC，且既往未因轉(zhuǎn)移性疾病接受過全身性治療的患者[13]。在對照藥物的選擇上，依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》[16]，如果新藥屬于現(xiàn)存的治療藥物分類，則原則上選擇同一治療分類的標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為對照，故本研究選擇ALK陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物克唑替尼作為對照藥物，該方案與eXalt3 研究所選對照方案一致。eXalt3 研究將所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按1 ∶1 的比例隨機分成2 組，分別口服恩沙替尼（每次225 mg，每天1 次）或克唑替尼（每次250 mg，每天2次）直至PD 或出現(xiàn)不可接受的毒性作用或患者主動退出研究。由于eXalt3 研究并未披露患者的后續(xù)治療方案，故按照《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》[15]推薦，假設(shè)恩沙替尼組患者在發(fā)展至PD狀態(tài)后接受培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2治療，克唑替尼組患者在發(fā)展至PD 狀態(tài)后接受第二代ALK 抑制劑阿來替尼（每次600 mg，每天2次）單藥治療。eXalt3研究納入的目標(biāo)人群中約55.5%為亞洲人群，因此基于《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020 年）》[17]及eXalt3研究，本研究設(shè)定目標(biāo)人群的平均體質(zhì)量和平均身高分別為64.3 kg、163.9 cm，其平均體表面積按許文生氏公式[體表面積（S）=0.006 1×身高+0.012 4×體質(zhì)量-0.009 9][18]計算，為1.78 m2。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究基于eXalt3 研究，采用Excel 2016 軟件構(gòu)建三狀態(tài)分區(qū)生存模型，用于評價恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的經(jīng)濟性。分區(qū)生存模型由3 個獨立且互斥的健康狀態(tài)構(gòu)成，包括PFS、PD和死亡（Death）狀態(tài)，詳見圖1。本模型假設(shè)所有患者的初始狀態(tài)均處于PFS階段，模擬期限為10 年，循環(huán)周期為30 d。

1.3 生存分析

分區(qū)生存模型只需通過總生存（overall survival，OS）曲線和PFS曲線即可直接得到各健康狀態(tài)下的患者比例，從而進行模擬分析。因eXalt3 研究公開發(fā)表的隨訪期有限，難以對研究對象的用藥效果進行長期模擬，因此需要依據(jù)生存分析對eXalt3 研究結(jié)果進行合理外推[19]。首先，本研究運用GetData Graph Digitizer 2.24軟件分別從兩種治療方案的PFS 曲線和OS 曲線（采用Kaplan-Meier 法分析，即KM曲線）上獲取患者的原始生存數(shù)據(jù)，再通過R語言3.6.3 中的“survHE”軟件包重構(gòu)個體數(shù)據(jù)，然后采用Exponential、Weibull、Gompertz、Log-logistic、Log-normal 和Generalized gamma 等參數(shù)分布對兩組重構(gòu)個體數(shù)據(jù)進行生存分析擬合[20]。根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）判斷最優(yōu)擬合曲線。結(jié)果顯示，2 種治療方案OS曲線和PFS曲線的最優(yōu)擬合分布分別為Exponential 分布和Log-normal分布，詳見圖2、圖3、表1。

1.4 成本和效用數(shù)據(jù)

由于本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，因此僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、隨訪成本、疾病管理成本、不良反應(yīng)處理成本及臨終關(guān)懷成本等。eXalt3 研究未公布效用數(shù)據(jù)，由此本研究所需的健康效用值來源于已發(fā)表的文獻，其中PFS狀態(tài)的效用值為0.804，PD狀態(tài)的效用值為0.321[21]。

藥品成本來自戊戌數(shù)據(jù)庫（https：//www.wuxuwang.com）中2021 年藥品中標(biāo)價格的中位值。在2021 年底進行的國家醫(yī)保談判中，恩沙替尼以其獲批的二線治療ALK陽性晚期NSCLC的適應(yīng)證進入國家醫(yī)保目錄，因而降價幅度達到了70%;該藥現(xiàn)有2 種規(guī)格，對應(yīng)價格分別為411.74元/瓶（規(guī)格為25 mg×7粒/瓶）和2 380 元/瓶（規(guī)格為100 mg×14 粒/瓶）[22]。恩沙替尼的用法用量為每次225 mg，每天1 次，基于價格考慮，本研究假設(shè)恩沙替尼2 種不同規(guī)格搭配使用，以此計算其日治療費用為398.82 元?？诉蛱婺嵋延?017 年進入國家醫(yī)保目錄，單價為15 600 元/盒（規(guī)格為250 mg×60 粒/盒），因其用法用量為每次250 mg，每天2 次，故其日均治療費用為520元。隨訪成本和疾病管理成本來自北京、上海、廣東、浙江、湖南、福建、陜西7 個省市醫(yī)療服務(wù)價格數(shù)據(jù)庫中各醫(yī)療服務(wù)項目費用的中位值及最大值、最小值。因3 級以下不良反應(yīng)大多不需要額外的臨床干預(yù)治療，故本研究依據(jù)專家訪談經(jīng)驗僅考慮3 級及以上且發(fā)生率大于3%的不良反應(yīng)。依據(jù)eXalt3 研究結(jié)果，恩沙替尼組納入的不良反應(yīng)主要有皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高，克唑替尼組納入的不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高。不良反應(yīng)處理成本和臨終關(guān)懷成本均來自文獻[23-24]。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》[16]，本研究對成本和健康產(chǎn)出以5%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)，并選用1 倍2021 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP，即80 976 元）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值[25]。模型參數(shù)及分布情況詳見表2。

1.5 不確定性分析

本研究通過單因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析來驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

1.5.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析通過旋風(fēng)圖明確多個不確定性因素對結(jié)果影響的大小，具體參數(shù)變化范圍詳見表2。其中，對于一些無法獲取上下限的參數(shù)，如臨終關(guān)懷成本等，取基線值的±20%作為上下限;由于克唑替尼和阿來替尼均已進入國家醫(yī)保目錄，不存在價格上升的空間，因此其成本上限取基線值;同樣，在2021 年的國家醫(yī)保目錄調(diào)整談判過程中，恩沙替尼降價幅度已達到70%，再次大幅降價的可能性較小，因此本研究假設(shè)恩沙替尼成本的下限值為基線值的10%，上限值取其基線值。

1.5.2 概率敏感性分析概率敏感性分析可考察模型內(nèi)所有參數(shù)的不確定性對結(jié)果的綜合影響。假設(shè)模型中成本均服從Gamma分布、效用值均服從Beta 分布，通過Cholesky 分解法對生存函數(shù)的擬合分布參數(shù)進行校正[26]。對上述存在不確定性的參數(shù)以1 000 次蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，結(jié)果以成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

1.5.3 情境分析情境分析可考察方法學(xué)及模型的不確定性。本研究中，恩沙替尼組患者進入PD 狀態(tài)后依據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》選用標(biāo)準(zhǔn)化療方案作為后續(xù)治療方案[15]，由于化療藥物價格相對便宜而可能導(dǎo)致該組的成本被低估，加之第三代ALK抑制劑勞拉替尼并未在我國除香港以外的其他地區(qū)上市，因此在情境分析中，本研究選用另一種第二代ALK抑制劑阿來替尼作為恩沙替尼組患者進入PD狀態(tài)后的后續(xù)治療措施。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基于分區(qū)生存模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果詳見表3。由表3 可知，在10 年模擬期限內(nèi)，相較于克唑替尼組，恩沙替尼組患者的人均增量成本為-343 370.36元，人均增量效用為0.76質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted years，QALYs）可見恩沙替尼組的成本更低且效用更高;由此計算所得的增量成本- 效果比（incremental cost-effective ratio，ICER）為-454 292.25 元/QALY，表明在以1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元）作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼組方案具有經(jīng)濟性且為絕對優(yōu)勢的治療方案。

2.2 不確定性分析結(jié)果

2.2.1 敏感性分析結(jié)果單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖（圖4）顯示，PFS 狀態(tài)效用值、PD狀態(tài)效用值、克唑替尼后續(xù)治療成本、恩沙替尼成本和克唑替尼成本等均為對ICER 影響較大的參數(shù)，但這些參數(shù)均不能導(dǎo)致基礎(chǔ)分析結(jié)果翻轉(zhuǎn)。而其他參數(shù)，如貼現(xiàn)率、隨訪成本、疾病管理成本及不良反應(yīng)處理成本等對ICER 的影響不大。概率敏感性分析的成本-效果散點圖（圖5）及成本-效果可接受曲線（圖6）表明，在以1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元）作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼組方案具有成本-效果的概率為100%，為絕對優(yōu)勢方案。

2.2.2 情境分析結(jié)果在情境分析中，將恩沙替尼組后續(xù)治療方案從標(biāo)準(zhǔn)化療改為第二代ALK 抑制劑阿來替尼后，該組的人均成本明顯增加，從基礎(chǔ)分析的615 969.21 元增加至793 909.28 元，而由此得到的ICER升為-217 671.43 元/QALY。雖然后續(xù)治療方案的改變大幅度提高了恩沙替尼組的人均成本，且所得ICER 的絕對值約為基礎(chǔ)分析結(jié)果的一半，但也遠遠小于1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元），提示恩沙替尼方案仍具有經(jīng)濟性且為絕對優(yōu)勢的治療方案。

3 討論

肺癌嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，傳統(tǒng)的手術(shù)治療或放化療給患者帶來的獲益有限且安全性不佳[27]。隨著基因檢測技術(shù)和分子靶向研究的發(fā)展及普及，臨床專家愈發(fā)傾向于應(yīng)用基于個體化分子靶向的精準(zhǔn)治療手段來治療肺癌[27]。肺癌常見的驅(qū)動基因有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因、ALK 基因和c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）等，其中ALK 基因融合發(fā)生率（3%～7%）僅次于EGFR基因突變（40%～50%），是NSCLC 研究領(lǐng)域重點關(guān)注的靶點之一[15]。目前，國內(nèi)上市的多款廣譜ALK抑制劑用于特異性治療ALK陽性晚期NSCLC的療效及安全性已在臨床實踐中得到充分證實[7，13，28]，為臨床專家和患者提供了更多的治療選擇。恩沙替尼作為我國首款擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的ALK抑制劑，相對于第一代ALK抑制劑克唑替尼，其對ALK的抑制作用更強、選擇性更高，患者獲益明顯[13]。

現(xiàn)如今，醫(yī)保談判已成為國家醫(yī)保目錄調(diào)整的重要環(huán)節(jié)之一，而藥物經(jīng)濟學(xué)作為醫(yī)保談判定價的關(guān)鍵一環(huán)，在市場準(zhǔn)入過程中顯得尤為重要，尤其對于患者獲益明顯但價格較高的獨家專利創(chuàng)新藥，需要更加注重借助藥物經(jīng)濟學(xué)評價進行以價值為基礎(chǔ)的談判定價。在2021 年底開展的最新一輪醫(yī)保目錄談判結(jié)束后，恩沙替尼以已獲批的二線適應(yīng)證被納入國家醫(yī)保目錄，使其價格降為原上市價格的30%，極大地提高了該藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性。然而，在此新調(diào)整的價格下，尚未見恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC相對于目前常用治療方案的經(jīng)濟學(xué)評價，因此本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗（eXalt3 研究）構(gòu)建分區(qū)生存模型，用以評價恩沙替尼與克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的經(jīng)濟性。基礎(chǔ)分析和不確定性分析結(jié)果均表明，在以1 倍2021 年我國人均GDP作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼方案具有經(jīng)濟性且為絕對優(yōu)勢方案。

但本研究亦存在一定局限性：（1）分區(qū)生存模型依賴于臨床試驗中生存曲線的完整報告，而目前公開發(fā)表的eXalt3 研究中納入的目標(biāo)人群隨訪時長有限，兩組治療方案的OS 曲線和PFS 曲線均尚未成熟，可能對生存曲線的擬合產(chǎn)生影響。同時，雖然eXalt3 研究所納入的亞洲人群占總?cè)巳旱?5.5% ，且其中83% 為中國人群[13]，但并未針對亞洲人群或僅針對中國人群進行亞組分析，不同種族間治療效果的差異性可能造成結(jié)果偏倚。（2）在現(xiàn)實情況下，患者的后續(xù)治療方案可能由于個體特征的不同而存在差異，但本研究僅按照《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》的推薦選擇后續(xù)治療方案[15]，并未考慮患者的個體差異。同時，由于克唑替尼組患者的后續(xù)治療可選用第二代ALK抑制劑，而尚未有證據(jù)表明恩沙替尼組患者的后續(xù)治療可用其他第二代ALK 抑制劑，因此該組患者選用含鉑化療方案作為后續(xù)治療方案，這可能是導(dǎo)致2 組患者后續(xù)治療成本相差較大的原因之一，因此本研究對恩沙替尼組后續(xù)治療方案的選擇進行了情境分析。結(jié)果表明，即使恩沙替尼組患者選用了價格比標(biāo)準(zhǔn)化療方案更高的第二代ALK 抑制劑阿來替尼作為后續(xù)治療方案，其在本文設(shè)定的WTP閾值下仍然為具有絕對經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的治療方案。（3）值得注意的是，英國針對生命終末期治療藥物采用了特殊的WTP閾值范圍（4 萬～5 萬英鎊），該范圍比正常閾值范圍（2 萬～3 萬英鎊）高得多[29]。恩沙替尼的目標(biāo)患者為處于生命終末期的ALK陽性晚期NSCLC患者，以1 倍國內(nèi)人均GDP作為WTP閾值是否合理尚值得探討。未來亟須基于中國人群成熟的亞組生存分析數(shù)據(jù)并在真實世界中進一步探討上述兩組患者后續(xù)治療方案的選擇;同時，仍需借鑒國際經(jīng)驗并結(jié)合本國國情探索針對腫瘤治療藥物等特殊藥物的合理WTP閾值。

盡管本研究存在局限性，但在不確定性分析中予以了詳細(xì)的探討，證明了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，因此本研究結(jié)果與結(jié)論對臨床治療決策及醫(yī)保準(zhǔn)入談判依舊具有較大的參考意義。從eXalt3 研究和本研究結(jié)果可知，針對我國ALK陽性晚期NSCLC患者，恩沙替尼相對于目前應(yīng)用較多的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案不僅具有有效性，而且具備經(jīng)濟性。目前，恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的適應(yīng)證已正式在我國獲批，相信該方案將會成為該類患者有效且經(jīng)濟的治療選擇。