異甘草酸鎂與復(fù)方甘草酸單胺治療藥物性肝損傷患者療效比較研究*

陳業(yè)京，陸清平，顧少穎

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是由藥物本身及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟組織結(jié)構(gòu)和功能的損傷作用或機(jī)體對(duì)藥物的特異性反應(yīng)而引起的中毒性肝臟損害，占非病毒性肝病的35%左右[1,2]。DILI臨床主要表現(xiàn)為各種急慢性肝病，可出現(xiàn)肝區(qū)不適或疼痛、黃疸、惡心嘔吐等癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，在DILI患者肝損傷致病過(guò)程中長(zhǎng)期伴隨的氧化應(yīng)激作用可導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肝功能衰竭，威脅生命安全[3,4]。目前，臨床治療DILI的方法包括停用一切損肝藥物或可疑藥物、解毒、護(hù)肝支持對(duì)癥治療。甘草酸制劑是當(dāng)前用于抗炎和護(hù)肝治療的一線藥物。第四代甘草提取物異甘草酸鎂和第二代甘草提取物復(fù)方甘草酸單胺是臨床上最常用的兩種甘草酸制劑，具有改善DILI患者臨床癥狀、降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的功效[5-8]。本研究主要分析了應(yīng)用異甘草酸鎂與復(fù)方甘草酸單胺治療DILI患者的臨床療效，并對(duì)血清肝纖維化和氧化應(yīng)激指標(biāo)變化情況進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2020年1月我院收治的DILI患者102例，男59例，女43例；年齡為21～70歲，平均年齡為(47.3±1.9)歲。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22～30 kg/m2，平均為(25.4±1.2)kg/m2。符合《藥物性肝損傷診治指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；納入患者為首次發(fā)病，用藥物后出現(xiàn)肝功能異常時(shí)間<3個(gè)月。其中應(yīng)用抗結(jié)核藥物者34例，中草藥20例，抗真菌藥14例，抗生素19例，其他藥物15例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、腎、肺、腦等臟器功能不全或自身免疫性疾病；病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他原因引起的肝損傷；合并全身急性感染性疾??；存在嚴(yán)重的低鉀血癥、高鈉血癥；血壓控制不良的高血壓患者；對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏者；合并惡性腫瘤者；合并心理或精神疾病者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，所有患者均停用一切可疑的損肝藥物，常規(guī)給予支持對(duì)癥治療。給予觀察組異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942)100 mg加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注；給予對(duì)照組復(fù)方甘草酸單胺注射液(白求恩醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H22024329)40 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療14～28 d。

1.3 血清檢測(cè) 使用深圳市庫(kù)貝爾生物科技股份有限公司提供的iChem-520全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)水平，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)和總膽紅素(total bilirubin，TBIL)；采用放射免疫法檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)，包括層粘連蛋白(laminin，LN)、透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase，HA)、III型前膠原(procollagen-III，PC-III)和IV型膠原(collage Type Ⅳ，IV-Col，美國(guó)Roche公司)；采用ELISA法檢測(cè)氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子指標(biāo)水平，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、一氧化氮(nitric oxide，NO，上海嵐派生物有限公司)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α，江西艾博因生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組DILI患者血生化指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血生化指標(biāo)比較

2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清HA、PC-III和IV-Col水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子水平比較 治療后，觀察組血清SOD和NO水平顯著高于，而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組DILI患者不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%，與對(duì)照組的19.6%差異不顯著(P>0.05，表4)。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

表3 兩組血清氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子水平比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

3 討論

DILI是指人體暴露于常規(guī)或大劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生特異性反應(yīng)而導(dǎo)致的肝臟損害，以中老年患者居多[10-12]。如及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，及時(shí)處理，DILI患者一般預(yù)后良好，少數(shù)患者可因治療不及時(shí)或過(guò)激的免疫反應(yīng)導(dǎo)致疾病進(jìn)展為肝衰竭，病死率較高[13-15]。處理DILI患者以綜合性治療為主，除停用可疑藥物、清除肝損藥物、應(yīng)用解毒劑以外，還應(yīng)根據(jù)患者具體情況適當(dāng)選擇抗炎護(hù)肝藥物治療[16]。作為臨床一線的抗炎護(hù)肝類藥物，甘草酸制劑具有抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、起效快和應(yīng)用廣等優(yōu)勢(shì)，可在病因治療的基礎(chǔ)上輔助治療DILI患者[17]。本研究主要分析比較了應(yīng)用異甘草酸鎂與復(fù)方甘草酸單胺治療DILI患者的療效。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明異甘草酸鎂可有效改善DILI患者肝功能指標(biāo)，發(fā)揮其肝細(xì)胞保護(hù)作用[18-21]。本研究，經(jīng)異甘草酸鎂治療的觀察組患者血清ALT和AST水平顯著降低，與既往研究結(jié)果基本一致[22]。異甘草酸鎂的有效成分主要為 18α-異構(gòu)體甘草酸，其藥物清除半衰期長(zhǎng)達(dá)24 h，確保用藥后可長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度。同時(shí)，異甘草酸鎂可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，有效清除氧自由基，改善肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加速肝細(xì)胞再生和修復(fù)進(jìn)程，可顯著降低DILI患者血清ALT和AST等生化指標(biāo)水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組DILI患者血清HA、PC-III和IV-Col水平顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明異甘草酸鎂可有效抑制DILI患者肝纖維化進(jìn)程。DILI患者肝臟內(nèi)氧自由基清除障礙可引起肝細(xì)胞壞死，中性粒細(xì)胞的過(guò)氧化損傷將促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)生成，破壞了細(xì)胞膜的通透性，加速肝纖維化形成[23]。甘草類制劑是從中藥甘草中提取的有效成分，可在體內(nèi)經(jīng)肝臟、腸道細(xì)菌的酶類作用代謝為具有顯著抗肝毒性作用的甘草次酸[24,25]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，甘草次酸可使皮質(zhì)激素代謝酶失活，通過(guò)抑制酶活性，增強(qiáng)激素對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的抑制作用。復(fù)方甘草酸單胺主要成分為甘草酸單胺，對(duì)肝臟與固醇代謝酶具有較強(qiáng)的親和力，可阻止皮質(zhì)醇和醛固酮滅活，使皮質(zhì)激素樣作用增強(qiáng)，具有抗炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激和保護(hù)膜結(jié)構(gòu)的作用[26,27]。本研究中，治療后觀察組血清SOD和NO水平顯著高于對(duì)照組，而血清IL-6和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組，提示異甘草酸鎂具有較好的抗炎和抗氧化應(yīng)激作用。第四代甘草酸制劑異甘草酸鎂較第三代甘草酸制劑復(fù)方甘草酸單胺具有更強(qiáng)的抗炎、抗生物氧化應(yīng)激、解毒、保護(hù)細(xì)胞膜等多種藥理學(xué)作用，可加快肝毒性藥物的代謝，促進(jìn)其排出，同時(shí)可有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝組織炎癥反應(yīng)、壞死，進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低炎癥反應(yīng)，達(dá)到抑制肝纖維化進(jìn)程的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組DILI患者不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%，與對(duì)照組的19.6%無(wú)顯著性差異，證實(shí)了異甘草酸鎂治療DILI患者無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，用藥安全。