藍光聯(lián)合茵梔黃口服液治療葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥新生兒黃疸的多中心觀察性研究

唐麗君，黃為民*，崔其亮，邱國瑩，楊傳忠，葉素芬，鐘丹妮，陳 虹，韋秋芬，許 靖

（1.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院新生兒科，廣東 廣州 510515；2.廣州醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院新生兒科，廣東 廣州 510150；3.深圳市婦幼保健院新生兒科，廣東 深圳 518028；4.廣西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院新生兒科，廣西 南寧 530021；5.廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣西 南寧 530000）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glueose-6-phosphatedehydrogenase）缺乏癥是新生兒黃疸的主要原因之一。如果處理不及時，重度及極重度的高膽紅素血癥可對患兒造成不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1]。茵梔黃口服溶液作為傳統(tǒng)的中藥，常用于輔助治療新生兒黃疸，既往研究已經(jīng)證實茵梔黃口服液治療新生兒高間接膽紅素血癥的有效性及安全性[2-3]。有個案報道G6PD缺乏癥新生兒服用茵梔黃后可能出現(xiàn)嚴重高膽紅素血癥[4]。據(jù)此有人認為，茵梔黃口服液可能會加重G6PD缺乏癥新生兒黃疸。為明確茵梔黃口服液治療G6PD缺乏癥新生兒黃疸的有效性及安全性，本研究以廣東廣西為主的5家三甲醫(yī)院對茵梔黃口服液開展了本觀察性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本臨床研究參與單位主要由廣東廣西共5家三甲醫(yī)院組成，其中南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院為組長單位。選擇收治的399例G6PD缺乏癥足月新生兒經(jīng)臨床確診為新生兒高間接膽紅素血癥，根據(jù)是否口服茵梔黃口服液分為單純藍光治療組（n=189例）和藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組（n=210例），開展回顧性研究。兩組患兒一般資料見表1。本臨床研究試驗方案和知情同意書均已獲南方醫(yī)院倫理委員會批準并取得注冊號（注冊號NFEC-2015-107）。患兒父母或法定監(jiān)護人簽署知情同意書。納入標準：①胎齡≥37周且出生體重≥2.5 kg；②生后1周內(nèi)出現(xiàn)皮膚黃染，皮測膽紅素或血清總膽紅素水平達到美國兒科學APP指南的光療標準[5]；③G6PD活性缺乏（G6PD酶活性 ＜2.5 KU/L）。排除標準：①需要換血的患兒；②合并窒息、缺氧、酸中毒、感染、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等可能導致膽紅素腦損傷的高危因素者；③各種原因?qū)е碌母咧苯幽懠t素血癥；③具有明確的氧化藥物接觸史。

表1 兩組患兒一般資料( ±s)/[ 例(%)]

表1 兩組患兒一般資料( ±s)/[ 例(%)]

組別 例數(shù) 胎齡(周) 體重(g) 男性 出現(xiàn)黃疸日齡(d) G6PD酶活性(KU/L)藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組 210 38.94±1.02 3 275.28±350.96 161(76.67) 2.08±1.07 0.60±0.06單純藍光治療組 189 39.03±1.05 3 332.19±429.01 157(83.07) 2.02±0.70 0.64±0.06 t/χ2值 -0.868 0.618 2.520 0.655 0.813 P值 0.386 0.540 0.112 0.513 0.438

1.2 研究方法 單純藍光治療組：藍光治療措施：單面光療，12 h/次。方法：新生兒置于光療箱中，用藍光眼罩或黑布遮住雙眼，如果是男嬰，用尿不濕遮蓋會陰及生殖器，其余部位完全暴露。聯(lián)合中藥組：茵梔黃口服液（北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準字Z11020607，規(guī)格：10 mL），3 mL/次，口服，3次/d，共口服3 d。納入研究的患兒每天均監(jiān)測經(jīng)皮測膽紅素水平并按APP指南光療標準予以光療[4]。

1.3 觀察指標 ①療效觀察：觀察前G6PD酶活性、血清總膽紅素及間接膽紅素水平、經(jīng)皮測膽紅素水平；比較兩組觀察前后經(jīng)皮測膽紅素水平的下降率[(治療前-治療結束后)經(jīng)皮測膽紅素水平/治療前經(jīng)皮測膽紅素水平×100%]；觀察各組光療時間的差異。②不良反應觀察：茵梔黃口服液的不良反應主要是大便次數(shù)增加（大便 ＞5次/d），所以觀察的主要內(nèi)容是每天的大便次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料用(±s)表示，行t檢驗（組間比較行成組t檢驗，組內(nèi)治療前后比較行配對t檢驗）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較 與觀察前比較，治療72 h單純藍光治療組和藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組經(jīng)皮測膽紅素水平均均降低，兩組經(jīng)皮測膽紅素水平下降率比較差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組光療時間短于單純藍光治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患兒治療前后經(jīng)皮測膽紅素水平變化及光療時間比較( ±s)

表2 2組患兒治療前后經(jīng)皮測膽紅素水平變化及光療時間比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

治療72 h膽紅素水平(μmol/L)組別 例數(shù) 治療前膽紅素水平(μmol/L)治療72 h膽紅素水平下降率(%)治療72 h光療時間(h)藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組 210 225.39±65.15 180.70±65.05* 0.24±0.50 35.11±23.41單純藍光治療組 189 242.93±55.21 169.43±38.72* 0.29±0.25 43.03±25.99 t值 4.904 19.883 20.565 15.402 P值 0.100 0.760 0.225 0.000

2.2 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較 藍光聯(lián)合茵梔黃口服液組有29.52%的患兒每日大便次數(shù)超過5次，該比例高于單純藍光治療組（17.46%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

G6PD缺乏癥是新生兒出現(xiàn)高間接膽紅素血癥的主要病因。其中廣東廣西為高發(fā)地區(qū)，據(jù)報道廣西地區(qū)發(fā)病率10.75%，廣東省發(fā)病率6.74%[6]。新生兒時期外用或口服氧化性藥物或合并各種感染?？烧T發(fā)新生兒發(fā)病[7-8]。一旦發(fā)病往往出現(xiàn)黃疸迅速加重和不同程度的貧血，若不及時干預可能給患兒造成不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。茵梔黃口服液是用于治療新生兒黃疸的中成藥，由茵陳、梔子、黃芩和金銀花組成，具有減輕紅細胞溶血、減少膽紅素腸肝循環(huán)的作用[9-10]。茵梔黃口服液還對大鼠葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性有增強作用。前期課題組研究了不同劑量茵梔黃口服液與不同濃度金銀花提取物對G6PD缺乏大鼠的溶血影響，發(fā)現(xiàn)：大劑量茵梔黃口服液與高劑量金銀花提取物均不會引起G6PD缺乏癥大鼠發(fā)生溶血；相反，茵梔黃口服液還具有減輕黃疸的作用[11]。

本研究共納入南方地區(qū)5家醫(yī)院共399例G6PD缺乏癥足月新生兒，比較了單純藍光治療及藍光聯(lián)合茵梔黃口服液的退黃效果，茵梔黃口服液使用的療程均為3 d。研究顯示：治療3 d時，單純藍光治療組和藍光聯(lián)合茵梔黃口服液的經(jīng)皮測膽紅素水平下降率無統(tǒng)計學差異。既往全國多中心臨床研究也證實：治療3 d時茵梔黃口服液聯(lián)合藍光治療的退黃效果并不優(yōu)于單純藍光治療，但患兒口服茵梔黃5 d時，茵梔黃聯(lián)合藍光治療組的膽紅素下降率明顯高于單純藍光治療組，提示茵梔黃口服液的退黃效果可能與使用療程密切相關[2]。既往研究還發(fā)現(xiàn)：對于膽紅素水平處于APP指南低危區(qū)的黃疸患兒，預防性口服茵梔黃口服液可能減輕黃疸而減少光療的需要[2]。本研究還發(fā)現(xiàn)：藍光聯(lián)合茵梔黃口服液治療組的光療時間明顯短于單純藍光治療組。提示茵梔黃口服液聯(lián)合藍光可以減少光療時間，對G6PD缺乏癥新生兒黃疸有一定療效。然而目前茵梔黃口服液退黃的機制尚未完全明確。動物實驗發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液可以增強G6PD酶活性進而可能穩(wěn)定紅細胞膜[12]。此外，茵梔黃口服液還有促進膽囊收縮等藥理作用從而起到降低膽紅素的作用。通過增加大便次數(shù)從而加強膽紅素的排泄是茵梔黃口服液退黃的另一種機制。本研究資料顯示：茵梔黃聯(lián)合藍光治療可導致大便次數(shù)明顯增加。茵梔黃口服液的其它常見不良反應是皮疹及胃腸道反應[13-14]，因資料有限，故沒有對上述指標進行分析。本研究未觀察到與茵梔黃有關的其他不良事件及嚴重不良事件。不足之處是本研究為回顧性觀察，因為多種原因，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，茵梔黃口服液是否能應用于G6PD缺乏癥新生兒黃疸還需設計更細致嚴謹?shù)那罢靶远嘀行呐R床試驗驗證。

綜上所述，茵梔黃口服液聯(lián)合藍光治療能應用于G6PD缺乏癥足月新生兒黃疸的治療，縮短光療時間，不良反應輕微。