法布里病一例

于 水，趙梓綱，趙紀(jì)敏，周亞光，周 勇

法布里?。‵abry disease）又稱Anderson-Fabry綜合征，由兩位皮膚科醫(yī)生威廉·安德森和約翰內(nèi)斯·法布里于1898年首次描述[1]。此病是X染色體連鎖遺傳的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因定位于Xq22，編碼了蛋白α-半乳糖苷酶A（α-GalA），皮膚主要表現(xiàn)為彌漫分布的血管角皮瘤。本文報(bào)道1例以皮膚血管角皮瘤、少汗、腹瀉20余年為主訴的患者。

臨床資料

患者，男，28歲。因全身紫紅色斑丘疹，雙側(cè)手足感覺(jué)異常、觸痛及少汗22年，于2017年6月就診。22年前，患者腰部和膝部出現(xiàn)散在針尖大小、紫紅色丘疹及斑丘疹，同時(shí)雙手足出現(xiàn)陣發(fā)性僵冷、指尖觸痛，軀干及手足少汗，伴無(wú)規(guī)律腹瀉等癥狀，丘疹逐漸蔓延至胸部、臀部、陰囊及手指?；颊吒赣H既往體健，母親有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史，家族無(wú)其他類(lèi)似患者。系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。皮膚科情況：全身多發(fā)簇集性紫紅色針尖至粟粒大小斑丘疹，表面略粗糙，壓之無(wú)褪色（圖1）；口腔黏膜無(wú)異常。背部丘疹組織病理示：表皮部分萎縮伴基底層色素顆粒增多，真皮淺層局灶血管擴(kuò)張、充血，真皮下方纖維組織增生（圖2）。眼底及聽(tīng)力檢測(cè)未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血漿α-半乳糖苷酶0.1 nmol/(h·mgPr)[正常值 29.0～ 64.4 nmol/(h·mgPr)]，β-半乳糖苷酶 189.7 nmol/(h·mgPr)[88～ 220 nmol/(h·mgPr)]；顱腦磁共振成像提示雙側(cè)頂葉皮層下可見(jiàn)小的點(diǎn)狀缺血灶（圖3）；肌電圖提示左側(cè)上下肢皮膚交感反應(yīng)測(cè)定波幅降低，上肢潛伏期延長(zhǎng)；胃腸道內(nèi)窺鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎。心臟、腹部、四肢血管超聲多譜勒檢查均無(wú)異常。在患者簽署送檢同意書(shū)的情況下，采集靜脈血 2 ml，置于含乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝試管中，送往北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行Fabrydisease Panel檢測(cè)?；驒z測(cè)示患者 GLA基因核苷酸變異c.779G>C（編碼區(qū)第 779 號(hào)核苷酸由 G 突變?yōu)?C）導(dǎo)致第 260 號(hào)氨基酸由甘氨酸變?yōu)楸彼幔╬.Gly260Ala）。該錯(cuò)義突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響，與法布里病相關(guān)。診斷：法布里病。建議患者父母進(jìn)行基因檢測(cè)，但因其父母無(wú)癥狀，未檢。治療：囑患者避免勞累和劇烈運(yùn)動(dòng)，針對(duì)患者腹瀉癥狀采取口服益生菌等對(duì)癥處理；定期復(fù)查尿蛋白、顱腦磁共振等，并進(jìn)行遺傳咨詢。截止發(fā)稿時(shí)止，已隨訪3年，患者病情無(wú)明顯進(jìn)展。

圖1 法布里病患者背部皮損

圖2 法布里病患者背部皮損組織病理

圖3 法布里病患者顱腦磁共振成像

討論

法布里病作為一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥，其確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預(yù)估患病率為1/10萬(wàn)。因位于Xq22.1的GLA基因突變，導(dǎo)致其編碼的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在腎臟、心臟、神經(jīng)、皮膚等大量貯積，沉著于細(xì)胞胞質(zhì)溶酶體內(nèi)，特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞及周?chē)?xì)胞中級(jí)溶酶體內(nèi)，引起相應(yīng)的多臟器小血管病變。法布里病患者在兒童時(shí)期就會(huì)出現(xiàn)持續(xù)數(shù)分鐘到數(shù)天的肢端神經(jīng)痛，通常發(fā)生于運(yùn)動(dòng)后體溫升高、發(fā)熱或溫?zé)岘h(huán)境。患者經(jīng)常伴有出汗異常，最常見(jiàn)的是無(wú)汗或少汗。其他表現(xiàn)可有泛發(fā)的皮膚血管角皮瘤、生長(zhǎng)阻滯和青春期延遲，累及心血管系統(tǒng)可出現(xiàn)高血壓、左心室肥厚、左室間隔增厚、心絞痛、心肌梗死、心瓣膜病、充血性心力衰竭等；累及消化系統(tǒng)可有腹痛，發(fā)作性腹瀉、惡心、嘔吐、里急后重；累及神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、癲癇等；病情嚴(yán)重者可由于累及泌尿系統(tǒng)形成終末期腎病，導(dǎo)致過(guò)早死亡?；颊邫C(jī)體所有組織細(xì)胞內(nèi)均可見(jiàn)鞘糖脂沉積，血漿和尿沉淀出現(xiàn)?；拾按既禾牵℅B3）和鞘氨醇球蛋白（globotriaosylsphingosine，lyso-GB3）升高[2]。法布里病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、酶活性、基因檢測(cè)、生物標(biāo)志物等多項(xiàng)指標(biāo)。本例患者病程長(zhǎng)達(dá)20余年，臨床癥狀明顯，基因檢測(cè)及酶活性檢測(cè)均有明確的陽(yáng)性結(jié)果，是典型的法布里病。

目前臨床上針對(duì)法布里病，主要有兩種治療方法：酶替代療法和分子伴侶療法[3]。酶替代療法通過(guò)定期靜脈注射人工重組a-GalA進(jìn)行治療，該酶可在細(xì)胞外通過(guò)和6-磷酸-甘露糖受體結(jié)合，有效水解溶酶體內(nèi)沉積的GB3。重組人a-GalA的藥物現(xiàn)有兩種：agalsidase-α和agalsidase-β。這兩種制劑均具有相似的糖基化模式、特異性活性和酶動(dòng)力學(xué)，且均已被證明具有臨床療效[4]。但由于價(jià)格高昂，其在臨床中的使用受到限制。分子伴侶療法是通過(guò)一個(gè)小分子伴侶與突變酶蛋白結(jié)合，穩(wěn)定蛋白構(gòu)象或促進(jìn)酶蛋白多肽的正確折疊。分子伴侶藥物migalastat對(duì)GLA基因突變患者具有臨床療效，且最近已批準(zhǔn)在美國(guó)使用[5]。其它治療策略，如底物減少療法、底物毒性干擾療法和基因療法，也正在研發(fā)中。對(duì)本例患者筆者主要采取定期復(fù)查，對(duì)癥治療等方法，目前患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，病情未見(jiàn)明顯進(jìn)展。