胰島素抵抗的青年女性痤瘡患者臨床特征及診斷價值

郭獨一，張春雷，鄭 旭，路雪艷，姜 薇

痤瘡是一種常見的皮膚炎癥性疾病，也是多種系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn)，如胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、高雄激素-IR-黑棘皮病綜合征、先天性腎上腺增生癥等[1,2]。近年來，IR與痤瘡之間的關系越來越受到廣大學者的重視。IR是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。有研究表明，青春期后男性痤瘡患者中IR的發(fā)病率顯著高于健康人群[3]，此外，重度痤瘡患者的空腹胰島素水平和IR穩(wěn)態(tài)模型評估指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）均顯著高于健康對照[4]。高胰島素血癥持續(xù)刺激卵巢可引起卵巢多囊樣改變，并可刺激卵巢和腎上腺雄激素的合成，引起高雄激素血癥，進而導致痤瘡的發(fā)生。此外，IR還可并誘導肝臟分泌胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1），調節(jié)腎上腺-性腺雄激素的合成，增強雄激素活性，刺激皮脂腺增生[5]。IR與多種系統(tǒng)性疾病有關，如糖尿病、高血壓、代謝綜合征等，它也被認為是心血管疾病的一個重要危險因素[6]，故早期識別和干預IR對預防嚴重并發(fā)癥的產生具有重要意義。目前關于青年女性痤瘡患者并發(fā)IR的研究較少，本文旨在研究這類患者的臨床和生化特征，并通過多因素分析和ROC曲線（receiver operator characteristic curve）分析這些特征對痤瘡患者中IR的診斷價值。由于PCOS患者中痤瘡和IR的發(fā)病率均顯著升高[7]，三種疾病的關系較為緊密，故本研究也對所有患者的PCOS情況進行了評估。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2019年3 月—2020年6月北京大學第三醫(yī)院皮膚科連續(xù)收集了青年女性痤瘡并發(fā)IR患者65例（18～30歲）（IR組），無IR和PCOS的單純痤瘡患者130例（18～30歲）（單純痤瘡組），同時從北京大學第三醫(yī)院體檢中心連續(xù)收集50例年齡匹配、無痤瘡、IR和PCOS病史的健康女性作為對照（對照組）。所有研究對象均無吸煙、慢性失眠、肝臟疾病、惡性腫瘤、內分泌疾?。ㄈ绺呙谌樗匮Y、甲狀腺疾病、庫欣綜合征）和婦科疾病等。月經不調、懷孕、哺乳期或在6個月內口服激素、抗生素或異維A酸等藥物治療者均不納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查 詳細記錄所有入組者的的病史，并對其進行全面的體格檢查，包括測量身高、體重和腰圍（呼氣末髖骨以上的腹圍），計算體質指數（BMI）=體重/身高（kg/m2）, 采用全球痤瘡分級系統(tǒng)（Global Acne Grading System，GAGS）[8]評估痤瘡患者前額、左頰、右頰、鼻部、下頜和胸部/上背部6個部位的痤瘡嚴重程度，每個部位以0～4分進行分級，該部位內最嚴重的皮損決定局部評分，總體評分是6個部位評分加權后的總和。所有患者均接受了盆腔超聲檢查，根據鹿特丹診斷標準，符合以下兩項及以上特征者即可診斷為PCOS[9]：①高雄激素的臨床和（或）生化表現(xiàn)；②稀發(fā)排卵或無排卵；③超聲檢查提示卵巢體積≥10 ml，和（或）直徑2～9 mm的卵泡數≥12個。

1.2.2 實驗室檢查 采集受試者早期卵泡期（自發(fā)月經出血后第1～4天）空腹血樣，檢測其血糖、胰島素、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL-C）、垂體泌乳素、雌二醇、總睪酮、雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮水平。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5，HOMA-IR值＞2.5被定義為IR[3]。計算TG/HDL-C比值和三酰甘油葡萄糖指數（triglycerides and glucose index, TyG指 數 ），TyG指 數=Ln[TG（mmol/L）×血糖（mmol/L）/2][10]。既往研究表明，TG/HDL-C比值和TyG指數是兒童和成人診斷IR的敏感指標。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析連續(xù)變量的正態(tài)性。正態(tài)分布參數采用均值±標準差形式表示，使用單因素方差分析（ANOVA）和事后Tukey檢驗（Bonferroni校正）分析患者組及對照組之間的差異。非正態(tài)參數采用中位數和4分位數表示，使用Kruskal-Wallis檢驗（Bonferroni校正）檢測不同組間數據的差異。IR組和單純痤瘡組間的糖尿病家族史的差異采用卡方檢驗進行比較。對IR組和單純痤瘡組間有統(tǒng)計學差異的參數進行多因素分析，對IR的獨立相關因素、TG/HDL-C比值和TyG指數構建ROC曲線，計算曲線下面積（AUC）、最佳臨界值以及相應的敏感度和特異度，評故其診斷價值。本研究使用SPSS24.0版本（SPSS, IBM, USA）進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組受試者的臨床特征

各組間年齡和身高差異無統(tǒng)計學意義（表1）。IR組痤瘡患者的平均體重、BMI、腰圍顯著高于單純痤瘡組和健康對照組。IR組的痤瘡總體評分顯著發(fā)高于單純痤瘡組，尤其是胸部/上背部的皮損顯著加重。此外，并發(fā)IR的痤瘡患者糖尿病家族史（56.9%）也顯著高于單純痤瘡組（27.7%）。

表1 3組受試者的的臨床參數 （±s）

表1 3組受試者的的臨床參數 （±s）

注：與單純痤瘡組比較，* P <0.05；與對照組比較，#P<0.05

參 數 IR組(n=65)單純痤瘡組(n=130)對照組(n=50) P 值年齡(y) 23.71±3.37 24.13±2.89 24.94±2.78 NS身高(m) 1.63±0.05 1.63±0.51 1.63±0.50 NS體重(kg) 59.05±10.08*# 53.68±5.43 55.59±7.01 <0.001 BMI (kg/m2) 22.12±3.58*# 20.11±1.81 20.96±2.66 <0.001腰圍(cm) 77.15±10.23*# 71.07±5.70 72.42±8.14 <0.001痤瘡嚴重程度總分 21.89±8.27* 19.32±7.86 - 0.036前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) - NS右頰 3 (1, 3) 2 (1, 3) - NS左頰 3 (2, 3) 2 (1, 3) - NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) - NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) - NS胸部/上背部 2 (1, 3) * 1 (0, 2) - 0.013糖尿病患病率(%) 56.9 27.7 - <0.001

2.2 3組受試者的生化特征

IR組的TG、TG/HDL-C比值、TyG指數和垂體泌乳素顯著高于其他兩組（表2）。3組間HDL-C、雌二醇及總睪酮差異無統(tǒng)計學意義，痤瘡并發(fā)IR組和單純痤瘡組的的雄烯二酮水平均顯著高于健康對照組，但兩組間無統(tǒng)計學差異。單純痤瘡組的硫酸脫氫表雄酮水平顯著高于健康對照組，但與IR組相比差異無統(tǒng)計學意義。

表2 3組受試者的代謝及內分泌參數 （±s）

表2 3組受試者的代謝及內分泌參數 （±s）

注：與單純痤瘡組比較，* P < 0.05；與對照組比較，#P < 0.05

參 數 IR組(n =65)單純痤瘡組(n =130)對照組(n =50) P 值5.24±0.46 *# 4.94±0.43 4.98±0.57 0.002胰島素(mIU/L) 15.35±6.51*# 6.69±2.39 5.65±1.87 <0.001 HOMI-IR 3.41±1.26*# 1.47±0.53 1.26±0.50 <0.001 TG(mmol/L) 1.12±0.52*# 0.81±0.32 0.86±0.33 <0.001 HDL-C (mmol/L) 1.36±0.26 1.43±0.29 1.45±0.31 NS TG/HDL-C 0.89±0.53*# 0.61±0.33 0.65±0.36 <0.001 TyG指數 8.37±0.41*# 7.99±0.37 8.06±0.37 <0.001垂體泌乳素(ng/ml) 18.73±11.69*# 15.16±11.70 11.72±5.48 0.003雌二醇(pmol/L) 143.06±64.64 155.06±69.14 136.77±51.37 NS總睪酮(nmol/L) 0.84±0.27 0.84±0.29 0.76±0.16 NS雄烯二酮(nmol/L) 9.60±5.17# 9.57±3.68# 5.89±2.47 <0.001硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.34±2.91 8.10±2.73# 6.37±2.35 0.001

2.3 多因素分析和ROC分析

對IR組和痤瘡組間具有統(tǒng)計學差異的參數進行了多因素分析，結果見表3。其中，腰圍和TG是IR的獨立相關因素。對腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數進行了ROC分析（圖1），其曲線下面積分別為0.69，0.72，0.70和0.75。最佳臨界值分別為74.5 cm（靈敏度為53.8%，特異度為76.2%），0.87 mmol/L（靈敏度為66.2%，特異度為67.7%），0.49（靈敏度為84.6%，特異度為47.7%）和8.17（靈敏度為69.2%，特異度為70%）。

表3 青年女性痤瘡患者中IR的多因素分析

圖1 腰圍、TG、TG/HDL-C比值和TyG指數在痤瘡患者中診斷IR的ROC分析

2.4 PCOS與IR組臨床和生化特征的關系

如表4所示，痤瘡并發(fā)IR的65例患者中，23例同時并發(fā)PCOS，與僅并發(fā)IR的42例痤瘡患者相比，總睪酮水平顯著升高（P＜0.005），其他臨床及檢驗指標差異均無統(tǒng)計學意義。

表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數 （±s）

表4 并發(fā)IR和PCOS與僅并發(fā)IR的痤瘡患者臨床及生化參數 （±s）

參 數 痤瘡僅并發(fā)IR(n =42)痤瘡并發(fā)IR和PCOS(n =23) P值年齡(y) 23.91±3.39 23.57±3.36 NS身高(m) 1.64±0.05 1.63± 0.50 NS體重(kg) 59.62±9.82 58.81±10.33 NS BMI (kg/m2) 22.18±3.58 22.19±3.66 NS腰圍(cm) 77.45±9.97 77.95±10.46 NS痤瘡嚴重程度總分 22.38±7.95 2.56±9.82 NS前額 1 (1, 2) 1 (1, 2) NS右頰 3 (1, 3) 3 (1, 3) NS左頰 3 (2, 3) 3 (1, 3) NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) NS下頜 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS胸部/上背部 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS血糖(mmol/L) 5.27±0.43 5.18±0.49 NS胰島素(mIU/L) 14.43±4.26 16.06±6.37 NS HOMI-IR 3.41±1.26 3.67±1.41 NS TG (mmol/L) 1.20±0.58 1.04±0.43 NS HDL-C (mmol/L) 1.37±0.29 1.34±0.25 NS TG/HDL-C 0.94±0.58 0.83±0.47 NS TyG指數 8.43±0.44 8.29±0.35 NS垂體泌乳素(ng/ml) 17.96±11.17 23.16±14.34 NS雌二醇(pmol/L) 139.09±58.85 147.89±68.87 NS總睪酮(nmol/L) 0.78±0.19 0.97±0.35 0.005雄烯二酮(nmol/L) 9.07±5.40 11.54±4.75 NS硫酸脫氫表雄酮(μmol/L) 7.05±2.73 7.79±3.22 NS

3 討論

越來越多的研究表明，IR與痤瘡之間存在著緊密關聯(lián)，但目前關于痤瘡患者并發(fā)IR的臨床特征報道較少。本研究臨床結果顯示并發(fā)IR的女性痤瘡患者痤瘡嚴重程度顯著升高，尤其是前胸/上背部皮損顯著加重，胸背部的臨床表現(xiàn)既往少見報道。痤瘡是一種皮膚-內分泌調節(jié)性疾病，表皮角質形成細胞上存在胰島素/IGF-1受體，高水平的胰島素可通過刺激毛囊皮脂腺基底部角質形成細胞的增生參與痤瘡發(fā)病[11]。此外，研究表明在痤瘡和IR的發(fā)病過程中有一些共同的信號通路，例如雷帕霉素復合體的作用靶點（mechanistic target of rapamycin complex,mTORC）。mTORC-1 是細胞生長、合成、代謝的重要調控因子，可介導其下游S6激酶-1的激活，促進胰島素受體底物-1磷酸化而參與IR的發(fā)病[12]。Monfrecola等[13]研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者皮損中mTORC基因表達顯著增加，S6激酶-1表達量上調；另一方面，對mTORC-1有抑制作用的脂聯(lián)素在痤瘡患者中低表達，也使mTORC1/ S6激酶-1信號通路進一步增強[14]。Agamia等[15]發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，痤瘡患者背部皮損的細胞質和細胞核內mTOR基因表達均顯著增加，促使了痤瘡的發(fā)病。上述研究在一定程度上解釋了IR與痤瘡在發(fā)病機制上的關聯(lián)，但由于相關研究較匱乏，尚不能解釋為何并發(fā)IR的痤瘡患者背部皮損較其他部位嚴重，推測可能與局部毛囊皮脂腺單位對胰島素/IGF-1等調節(jié)因子的敏感性增加，反應增強，但這需要進一步的研究來闡明。除了痤瘡皮損顯著加重，IR組的患者體重、BMI、腰圍和糖尿病家族史流行程度也顯著高于單純痤瘡患者，這一結果與目前醫(yī)學界關于IR的共識一致[16]。在臨床工作中，如果遇到中心型肥胖，前胸或上背部皮損格外嚴重的青年女性痤瘡患者，應詳細詢問其糖尿病家族史，警惕IR的可能。

在生化檢測方面，本研究發(fā)現(xiàn)IR組的TG、TG/HDL-C比值和TyG指數均顯著高于單純痤瘡組，而單純痤瘡患者與健康對照相比，并未出現(xiàn)顯著的糖和脂代謝異常。目前，少見并發(fā)IR的痤瘡患者與單純痤瘡患者相比較的臨床報道。2012年，Del Prete等[17]發(fā)現(xiàn)男性痤瘡患者的腰圍、空腹血糖濃度、OGTT試驗（空腹和120 min血清胰島素濃度）、HOMA-IR和TG水平均顯著高于健康對照（P＜0.05），也證實了痤瘡患者中的IR和糖、脂代謝異常的存在。IR是一種與高脂血癥尤其是高TG血癥密切相關的疾病，本研究發(fā)現(xiàn)在青年女性痤瘡患者中，TyG指數對IR具有較好的診斷價值（AUC=0.75）。最近一項研究也表明，在18歲以上的成年人中TyG指數可作為胰島素抵抗的一個有效的替代指標，以HOMI-IR診斷結果作為金標準，其AUC值0.59～0.88[18]。由于空腹胰島素不是常規(guī)體檢項目，而日常檢查中通常包括空腹TG和血糖，故出現(xiàn)異常升高的TyG指數也能幫助患者及早發(fā)現(xiàn)IR的風險。

此外，并發(fā)IR的痤瘡患者垂體泌乳素水平顯著高于單純痤瘡患者和健康對照組。垂體催乳素有多種生理功能，其對人體代謝的調節(jié)作用日漸受到關注。Daimon等[19]研究發(fā)現(xiàn)在生理范圍內，高催乳素血癥與HOMA-IR呈正相關，這與筆者的研究結果較為一致。雖然既往曾有學者提出垂體泌乳素可能對糖尿病的發(fā)生有促進作用，但越來越多的研究表明，垂體泌乳素水平的上調可能是機體維持代謝穩(wěn)態(tài)的一種機制。它廣泛作用作用于胰腺、脂肪等組織，在維持血糖、血脂代謝平衡方面發(fā)揮著積極作用[20]，但這一觀點仍需更多研究證實。另一方面，IR曾被報道與雄激素有關，但筆者并未在IR組和單純痤瘡組間發(fā)現(xiàn)雄激素的顯著差異，這可能與檢測群體和檢測手段的不同有關，今后將繼續(xù)擴大樣本量進行研究。由于PCOS與痤瘡和IR的發(fā)病均有一定關聯(lián)，對IR組中并發(fā)PCOS和不并發(fā)PCOS的患者進行了比較，結果顯示并發(fā)IR和PCOS的痤瘡患者除了總睪酮水平較高外，其他臨床及檢驗指標與只并發(fā)IR的痤瘡患者并無顯著統(tǒng)計學差異。由此推測PCOS可能對IR組臨床和生化特征影響不大，但仍需進一步研究加以驗證。

綜上所述，皮膚科醫(yī)師在臨床工作中如果遇到中心型肥胖，胸背部皮損較重，有糖尿病家族史，同時TG或TyG指數較高的青年女性痤瘡患者，要考慮并發(fā)IR的可能，需進一步檢查明確診斷。IR是糖尿病前期的表現(xiàn)，早期診斷、盡早干預對青年IR患者具有重要意義。