程為平教授辨治抽動(dòng)穢語綜合征用藥規(guī)律分析

劉 玥 程光宇 程為平

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院癲癇診療中心，黑龍江哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院針灸二科，黑龍江哈爾濱 150001

抽動(dòng)穢語綜合征是一種神經(jīng)精神性疾病，兒童多見，臨床特征為表情肌、頸肌或上肢肌肉反復(fù)、迅速、不規(guī)則地抽動(dòng)，抽動(dòng)發(fā)作頻繁，多表現(xiàn)為擠眼、皺眉、搖頭、仰頸等[1-2]。約有40%患兒伴有重復(fù)性、暴發(fā)性無意義的單調(diào)怪聲，85%的患兒可出現(xiàn)輕至中度行為異常甚至出現(xiàn)自傷行為[3-4]。抽動(dòng)穢語綜合征發(fā)病機(jī)制不明確，臨床研究認(rèn)為多與遺傳、免疫、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等因素相關(guān)[5-6]。程為平教授臨床應(yīng)用中醫(yī)療法治療抽動(dòng)穢語綜合征效果顯著。本文收集程為平教授門診相關(guān)處方，采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)其治療抽動(dòng)穢語綜合征的臨床用藥規(guī)律和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2021 年6 月于程為平教授門診就診的抽動(dòng)穢語綜合征患者病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、方藥完整準(zhǔn)確；②符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[7]抽動(dòng)穢語綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③僅服用中藥湯劑且服藥后癥狀減輕。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方主要針對(duì)咳嗽、感冒等兼癥治療；②有舞蹈癥、自閉癥、強(qiáng)迫癥；③合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法

使用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0”，錄入患者中醫(yī)四診、中西醫(yī)診斷、治療處置等相關(guān)信息。采取一人錄入雙人審核制度，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確完整，建立醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。并對(duì)錄入處方進(jìn)行藥物四氣、五味、歸經(jīng)、藥物頻次、功效統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 四氣統(tǒng)計(jì)

獲得94 例患者的病歷處方，共101 味藥物，性平藥使用頻次最多，為402 次，性溫藥270 次、性寒藥221 次、性涼藥35 次、性熱藥14 次。見圖1。

2.2 五味統(tǒng)計(jì)

性甘藥使用頻次最多，為629 次，性苦藥323 次、性辛藥265 次、性咸藥81 次、性酸藥52 次。見圖2。

2.3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

歸肺經(jīng)的藥物使用頻次最多，為526 次，其余為心經(jīng)393 次、胃經(jīng)及肝經(jīng)384 次、脾經(jīng)344 次、腎經(jīng)317 次。見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

使用頻次在30 次以上的中藥共14 味。依次為炙龜板81 次、天麻70 次、生地69 次、炙甘草67 次、僵蠶61 次、當(dāng)歸52 次、茯苓52 次、石菖蒲50 次、遠(yuǎn)志39 次、桑葚38 次、山藥36 次、靈芝36 次、枸杞子34 次、炒白術(shù)31 次。

2.5 功效統(tǒng)計(jì)

補(bǔ)虛藥使用頻次最多為349 次，平肝息風(fēng)類135 次、解表類83 次、清熱類80 次、安神類76 次、利水滲濕類67 次、開竅類50 次、收澀類35 次、理氣類18 次、活血化瘀類15 次、化痰止咳平喘類14 次、化濕類8 次、瀉下類4 次。

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

在“數(shù)據(jù)分析”模塊中，將“支持度”設(shè)置為45，即統(tǒng)計(jì)出的藥物組合在數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)頻次>45 次；“置信度”設(shè)置為0.8，即方劑中出現(xiàn)A 藥物時(shí)B 藥物出現(xiàn)的概率≥80%。選擇“用藥模式”得到常用藥物組合19 組，見表1。共涉及5 味藥物，圖4 將其關(guān)聯(lián)情況進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。同時(shí)選擇“規(guī)則分析”對(duì)所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)律分析。見表2。

表1 藥物組合模式頻次（支持度≥45）

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.8）

圖4 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖（支持度≥45，置信度≥0.8）

2.7 藥物聚類的分析結(jié)果與展示

利用“提取組合”的方式進(jìn)行分析，得到4 類核心藥物組合。①天麻、炙甘草、炙龜板、石菖蒲、生地、僵蠶；②炙甘草、當(dāng)歸、炙龜板、生地、茯苓、天麻；③炙龜板、生地、天麻、僵蠶、茯苓、焦山楂；④茯苓、炙龜板、天麻、生地、炙甘草、僵蠶。利用Kmeans 算法與回歸模型的展示圖進(jìn)行聚類分析展示，每張圖代表不同類別，點(diǎn)數(shù)代表方劑的數(shù)量。越靠近回歸曲線，代表與核心藥物越接近。見圖5。

圖5 方劑聚類分析圖

3 討論

抽動(dòng)穢語綜合征長期發(fā)作的過程中，患兒多出現(xiàn)嚴(yán)重心理及行為障礙，并可出現(xiàn)多種神經(jīng)發(fā)育類障礙疾病[8]。目前西醫(yī)治療包括心理評(píng)估、心理行為療法、深部腦刺激療法及藥物療法[9-10]。藥物治療中一級(jí)藥物包括去甲腎上腺素能藥物（可樂定、孤法辛）、苯二氮類鎮(zhèn)定劑（氯硝西泮）、巴氯芬及托吡酯，多用于輕度抽搐，副作用小，但效果較差。二級(jí)藥物為典型抗精神病藥物（氟哌啶醇、匹莫齊特、D2 拮抗劑）和非典型抗精神病藥物（利培酮、阿立哌唑），此類藥物副作用包括嗜睡、鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥、錐體外系癥狀等，患兒長期使用會(huì)增加高血壓、糖尿病及高膽固醇等疾病風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

抽動(dòng)穢語綜合征屬于“慢驚風(fēng)”“抽搐”“肝風(fēng)證”等范疇?！蹲C治準(zhǔn)繩·幼科·慢驚》 中有記載與本病相似：“水生肝木，木為風(fēng)化……兩肩微聳，兩手下垂，時(shí)復(fù)動(dòng)搖不已，名曰慢驚?！币话阏J(rèn)為其病位在肝，與心、脾、腎相關(guān)[13-14]，抽動(dòng)穢語綜合征病因病機(jī)復(fù)雜，有先天及后天因素，亦有內(nèi)因與外因，歷代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)多以“風(fēng)”為主。汪受傳教授認(rèn)為抽動(dòng)穢語綜合征是風(fēng)痰內(nèi)蘊(yùn)、陰陽失衡的病證，臨證以豁痰熄風(fēng)為原則治療本病[15]。徐濤等[16]認(rèn)為本病為肝腎陰虛、陰虛陽亢、風(fēng)痰上擾、脾虛痰濕，治療以滋陰潛陽、熄風(fēng)止搐為原則。總體皆為本虛標(biāo)實(shí)，肝脾胃虧虛，風(fēng)火痰瘀互結(jié)。

程為平教授認(rèn)為辨治抽動(dòng)穢語綜合征有兩大核心：①補(bǔ)腎填精益髓。程為平教授認(rèn)為抽動(dòng)穢語綜合征患兒先天稟賦不足、胎疾、氣血不足致腎精虧乏、髓?？仗?、腦神失司而發(fā)病。病位與腦密不可分，治療應(yīng)以補(bǔ)腦為本?！鹅`樞》載“精成而腦髓生”“腦為髓之?！薄邦^為諸陽之會(huì)，位居至高，內(nèi)涵腦髓，腦為元神之府，以統(tǒng)全身”。腦髓充盈、腦神得養(yǎng)。而《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“腦為髓?！瓕?shí)由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成?！毖a(bǔ)腦應(yīng)補(bǔ)腎精，補(bǔ)腎填精易髓，養(yǎng)血增津益腦，補(bǔ)虛治風(fēng)斷痙，故常用炙龜板、山藥、黃精、黃芪、桑葚、天冬、麥冬等藥物。②平肝息風(fēng)、疏肝柔肝?！缎核幾C直訣·肝有風(fēng)甚》有載：“凡病或新或久，皆引肝風(fēng)……兒不能任，故目連劄也?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝。”肝為“將軍之官”，風(fēng)木之臟，開竅在目，體在筋，華在爪，聲為呼，其氣主升主動(dòng)，喜調(diào)達(dá)主疏泄，肝失疏泄、肝郁化火、肝陽上亢可致患兒出現(xiàn)擠眉弄眼、抽搐、怪聲、清嗓等抽動(dòng)穢語綜合征表現(xiàn)[17-18]。現(xiàn)代治療抽動(dòng)穢語綜合征多以“治肝”為關(guān)鍵，馮金花等[19]應(yīng)用清肝瀉火法推拿治療抽動(dòng)穢語綜合征，顯效率達(dá)63.9%；付玉芝[20]用養(yǎng)血熄風(fēng)湯加減治療抽動(dòng)穢語綜合征，以滋陰潛陽、平肝熄風(fēng)為原則，臨床療效顯著。故程為平教授在臨床中常用平肝息風(fēng)、疏肝柔肝之藥相輔，如天麻、僵蠶、柴胡、枳殼、香附、芍藥、炙甘草等。

現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，天麻及其有效成分能有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病[21]。謝學(xué)淵等[22]實(shí)驗(yàn)證明天麻多糖可以上調(diào)血紅素加氧酶1 mRNA 及蛋白表達(dá)，增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性及活性氧簇清除能力，改善細(xì)胞抗氧化能力以治療阿爾茨海默病。生地可廣泛應(yīng)用于治療各種神經(jīng)退行性疾病[23]。Lee 等[24]使用地黃提取物治療記憶缺陷大鼠，實(shí)驗(yàn)證明地黃明顯改善了大鼠記憶障礙且增強(qiáng)相關(guān)膽堿能免疫反應(yīng)并降低海馬中白細(xì)胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α mRNA的表達(dá)。

應(yīng)用熵聚類法進(jìn)行組方規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)一些新的藥間組合，對(duì)臨床應(yīng)用有重要指導(dǎo)意義，如“炙龜板-生地”組合，炙龜板歸肝、腎、心經(jīng)，味甘、咸、寒，滋陰潛陽，益腎養(yǎng)血補(bǔ)心，生地歸心、肝、腎，性甘、苦、寒，善補(bǔ)腎精，養(yǎng)陰生津，益髓榮竅壯骨，清虛熱除煩，兩藥合用滋陰補(bǔ)髓養(yǎng)腦[25]?！疤炻?僵蠶”組合，天麻《本草綱目》載：“四肢攣急……一切中風(fēng)，風(fēng)痰?！苯┬Q歸肝、肺、胃，性平、咸、辛，息風(fēng)止痙，適用于多種肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證，平抑肝陽，兩藥合用息風(fēng)止痙通絡(luò)[26-27]。

本研究基于臨床實(shí)踐，僅對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行分析，期望在今后的研究中針對(duì)抽動(dòng)穢語綜合征進(jìn)行更全面的挖掘，以提供更可靠的相關(guān)治療依據(jù)。