升陽(yáng)益胃湯治療幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變臨床觀察

彭麗麗，任燕燕，賈海波，孫建民，張 芬，王寶亮，張洪珍

(1． 河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051；2. 河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000； 3. 故城縣中醫(yī)院，河北 故城 253800)

胃癌是消化道最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，因其在早期階段常無(wú)明顯癥狀和體征，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為進(jìn)展期，預(yù)后差。而將胃癌前病變患者作為高危風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行治療干預(yù)，能在很大程度上改善患者預(yù)后。胃癌前病變是包括腸上皮化生和異型增生的一種病理組織學(xué)概念，主要與慢性萎縮性胃炎相伴隨，在正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-異型增生-胃癌這一過(guò)程中處于非常重要的中間階段[1]。胃癌前病變的發(fā)生發(fā)展與多種因素相互作用有關(guān)，目前比較公認(rèn)的因素就是幽門螺桿菌感染，根除幽門螺桿菌可減少胃黏膜炎癥的發(fā)生，降低潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)胃癌的發(fā)展進(jìn)程[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為胃癌前病變屬于“痞滿”“胃脹”“胃脘痛”等范疇，多項(xiàng)研究證實(shí)中醫(yī)藥可有效防治胃癌前病變[4-5]。升陽(yáng)益胃湯是治療脾胃病的經(jīng)典方劑，本研究觀察了常規(guī)四聯(lián)療法聯(lián)合升陽(yáng)益胃湯加減干預(yù)幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)(2017 年，上海)》[6]，通過(guò)胃鏡及病理診斷確診為胃癌前病變。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[7]和《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[8]辨證為脾胃虛弱證，主癥包括胃脘疼痛、飽脹、痞悶、噯氣、納差，次癥包括疲乏、睡眠差、嘈雜、反酸。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合胃癌前病變中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理證實(shí)慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生和(或)異型增生；②尿素呼氣試驗(yàn)(13C/14C)或胃鏡證實(shí)為幽門螺桿菌感染；③年齡20歲以上；④自愿參與本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 疑似胃癌或其他消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；其他軀體惡性腫瘤者；伴心、肝、腦、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；臨床資料不完整者；藥物過(guò)敏或藥物濫用者；妊娠或哺乳期婦女。

1.4一般資料 選取2018年7月—2021年2月在河北省人民醫(yī)院消化科、腫瘤科門診和故城縣中醫(yī)院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的胃癌前病變脾胃虛弱證患者178例，隨機(jī)分為2組：觀察組89例，男43例，女46例；年齡20～69(49.2±10.4)歲；病程1.3～11.5年。對(duì)照組89例，男46例，女43例；年齡20～70(48.7±12.1)歲；病程1.1～11年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 2組均給予四聯(lián)療法治療：艾司奧美拉唑鎂腸溶片(阿斯利康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046379，規(guī)格：20 mg/片)20 mg、阿莫西林膠囊(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020363，規(guī)格：0.25 g/粒)0.5 g、克拉霉素片(上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073783，規(guī)格：0.25 g/片)0.5 g、枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10922298，規(guī)格：0.3 g/粒)0.6 g口服，均每日2次，阿莫西林和克拉霉素應(yīng)用10～14 d，奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予升陽(yáng)益胃湯治療，基礎(chǔ)方：黃芪20 g、半夏15 g、人參15 g、炙甘草15 g、獨(dú)活9 g、防風(fēng)9 g、白芍藥9 g、羌活9 g、橘皮6 g、茯苓5 g、柴胡5 g、澤瀉5 g、白術(shù)5 g、黃連1.5 g，大便干結(jié)者加淫羊藿、熟大黃，大便稀溏嚴(yán)重者加炒扁豆、炒薏苡仁，燒心、反酸癥狀較重者加煅瓦楞子、海螵蛸，胃脹者加厚樸、枳實(shí)。每日1劑，水煎至300 mL，早晚分服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1胃黏膜病理組織積分 治療前后行胃鏡檢查并進(jìn)行病理分析，由副高級(jí)職稱醫(yī)師取材，確保前后取材位置一致。參考《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)(2017 年，上海)》[6]，根據(jù)幽門螺桿菌、活動(dòng)性、炎性反應(yīng)、萎縮和腸化生5種病理變化及新悉尼系統(tǒng)的直觀模擬評(píng)分法，將各項(xiàng)病變程度分成無(wú)、輕度、中度和重度 4個(gè)等級(jí)，分別記為 0，1，2，3 分，計(jì)算各項(xiàng)得分之和即為病理組織總積分。

1.6.2血清C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤標(biāo)記物水平治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，離心分離血清，采用ELISA法檢測(cè)血清CRP及癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原724(CA724)水平。

1.6.3中醫(yī)證候療效 治療前后參考《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[8]對(duì)主癥和次癥進(jìn)行評(píng)分，主癥分別記為0，2，4，6分，次癥則分別記為0，1，2，3分，根據(jù)總分計(jì)算療效指數(shù)評(píng)價(jià)療效，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)<95%；有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：主要癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。

1.6.4幽門螺桿菌根除率 2組分別在治療2個(gè)月后行尿素呼氣試驗(yàn)(13C/14C)或胃鏡檢查，計(jì)算幽門螺桿菌根除率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；2組計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后病理組織積分比較 2組治療后病理組織積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組病理組織積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變患者治療前后病理組織積分比較分)

2.22組患者治療前后血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比較 治療前，2組患者血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療3個(gè)月后，2組患者血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變患者治療前后血清CRP及CEA、CA19-9、CA724水平比較

2.32組患者中醫(yī)證候療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組中醫(yī)證候總有效率為93.26%，對(duì)照組為76.40%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變患者治療3個(gè)月后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.42組患者治療后幽門螺桿菌根除率比較 觀察組幽門螺桿菌根除率為91.01%(81/89)，對(duì)照組為74.16%(66/89)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=8.789，P<0.003)。

3 討 論

近年來(lái)，我國(guó)胃癌發(fā)病率有所下降，但仍居惡性腫瘤的前五位[9-10]。胃癌是經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟逐漸形成的，主要包括腸化生和異型增生，慢性萎縮性胃炎也可發(fā)生癌變，這些患者與正常胃黏膜者相比，胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加了6.2倍、10.9倍和4.5倍[11]。胃癌的發(fā)生與吸煙、飲酒、幽門螺桿菌感染、亞硝基化合物、遺傳等多種因素有關(guān)，幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素。因此，針對(duì)胃癌前病變進(jìn)行有效的二級(jí)預(yù)防性治療，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并更徹底地根除幽門螺桿菌感染，對(duì)于降低胃癌發(fā)生率具有重要意義。然而，由于一些患者就診時(shí)已為癌前病變期，單獨(dú)根除幽門螺桿菌并不能完全消除胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究表明根除幽門螺桿菌只能將患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)降低約40%[12]。

中醫(yī)藥在治療胃癌前病變方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，對(duì)改善患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量具有積極作用[13]。目前研究認(rèn)為，脾胃虛弱證是胃癌前病變患者最為常見(jiàn)的中醫(yī)證型，且是患病的病理基礎(chǔ)，貫穿整個(gè)疾病的始終[14]。脾胃虛弱證又叫脾胃虛寒證，主要癥狀包括胃脘脹滿或隱痛以及胃部喜按或喜暖，次要癥狀有食少納呆、大變稀溏、食后脘悶等。之所以常見(jiàn)，與當(dāng)代社會(huì)人們生活及工作壓力下引起脾胃虧損密切相關(guān)。升陽(yáng)益胃湯是由李東垣所創(chuàng)《脾胃論·肺之脾胃論篇》的代表方劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明該方藥可以抑制細(xì)胞凋亡，減輕慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜及腺體損傷，并可促進(jìn)其再生[15]。沙偉[16]報(bào)道，升陽(yáng)益胃湯可抑制慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃組織TLR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中TLR4、MyD88、MAPK、NF-κB、I-κB的基因與蛋白表達(dá)，從而減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)。張超[17]研究表明，胃癌前病變發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖失衡有關(guān)， Bcl-2、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)細(xì)胞凋亡與增殖具有重要影響，原癌基因c-myc、Cyclin-D1的過(guò)度表達(dá)可加速腫瘤發(fā)展進(jìn)程，而升陽(yáng)益胃湯可以下調(diào)Bcl-2、NF-κB、c-myc、Cyclin-D1的表達(dá)，抑制胃黏膜組織炎癥的發(fā)展，改善胃癌前病變模型大鼠胃黏膜和腺體的損害并促進(jìn)其再生修復(fù)。呂小燕等[18]研究證實(shí)升陽(yáng)益胃湯既可以改善慢性萎縮性胃炎患者的脾胃虛弱證候，又可緩解或逆轉(zhuǎn)患者胃黏膜萎縮。本研究在前人研究基礎(chǔ)上，根據(jù)脾氣虛通常表現(xiàn)為胃黏膜屏障損傷的理論[19]，方中重用黃芪，并配伍人參、白術(shù)、甘草補(bǔ)氣養(yǎng)胃，以改善胃黏膜血供，促進(jìn)胃黏膜屏障修復(fù)；方中柴胡、防風(fēng)、羌活、獨(dú)活升舉清陽(yáng)，祛風(fēng)除濕；半夏、陳皮、茯苓、澤瀉、黃連除濕清熱；白芍養(yǎng)血和營(yíng)。全方具有升陽(yáng)益胃、健脾除濕的效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后病理組織積分均明顯低于對(duì)照組，中醫(yī)證候總有效率及幽門螺桿菌根除率均明顯高于對(duì)照組。進(jìn)一步證實(shí)升陽(yáng)益胃湯治療可顯著改善胃癌前病變患者臨床癥狀，可一定程度上逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，且有助于根除幽門螺桿菌。

CRP是一種主要由肝細(xì)胞合成和分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，作為機(jī)體非特異性機(jī)制的一部分，不僅是組織損傷、感染、炎癥的急性期指標(biāo)，而且在心血管系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及腫瘤等相關(guān)疾病中有一定程度升高[20]。有研究表明，胃癌前病變患者CRP水平明顯高于普通型胃炎患者，或許可作為判斷胃癌患者疾病發(fā)展和預(yù)后的有效指標(biāo)之一[21]。CEA、CA19-9、CA72-4作為腫瘤標(biāo)記物，在諸多臨床癌癥的檢測(cè)中應(yīng)用廣泛，但這些標(biāo)記物往往特異性高、敏感性較差，血清hs-CRP與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物相比，具有較高的特異性和準(zhǔn)確性[22]。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)血清CRP及CEA、CA19-9、CA72-4水平變化對(duì)于胃癌前病變患者的早期診斷及評(píng)估治療效果具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清CRP及腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組，這也側(cè)面說(shuō)明升陽(yáng)益胃湯可有效治療脾胃虛弱型胃癌前病變。

綜上所述，四聯(lián)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合升陽(yáng)益胃湯治療幽門螺桿菌陽(yáng)性胃癌前病變可明顯減輕患者的臨床癥狀，提高幽門螺桿菌根除率，降低CRP及腫瘤標(biāo)記物水平，延緩甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜病變。但由于本次研究樣本量相對(duì)較少，觀察周期較短，仍需大樣本多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。