益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合?？颂婺嶂委熇夏晖砥贓GFR突變肺腺癌的臨床研究

蒙家泉，焦麗靜，姚嘉麟，李嘉旗，龔亞斌，許 玲,3

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437；3. 中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心腫瘤疾病項目組，上海 200437)

肺癌是全球病死率最高的惡性腫瘤[1]。我國肺癌患者中65歲以上的老年患者約占70%[2]。腺癌是原發(fā)性肺癌中最常見的組織學(xué)亞型，約占所有肺癌病例的40%，大多數(shù)患者在初診時已屬晚期，也被認(rèn)為是全球癌癥死亡的主要原因[3-5]。近年來，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)以其確切的療效取代了傳統(tǒng)的鉑類化療，被推薦作為表皮生長因子受體(EGFR)突變的晚期肺腺癌一線治療藥物[6-7]。?？颂婺崾俏覈讉€擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第一代EGFR-TKI，與同類型的進(jìn)口一代EGFR-TKIs療效相當(dāng)[8]，已在我國臨床上廣泛使用。盡管埃克替尼相較于傳統(tǒng)化療有毒性更小、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，但老年肺癌患者由于自身多臟器功能減退、合并基礎(chǔ)疾病較多、藥物耐受性相對較差等原因，相較于年輕患者更容易因?？颂婺嵋幌盗胁豢杀苊獾牟涣挤磻?yīng)而降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致治療的中斷。本研究以老年晚期EGFR突變肺腺癌患者為研究對象，比較了益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合?？颂婺崤c中藥安慰劑聯(lián)合?？颂婺嶂委煹寞熜Ъ皩ι钯|(zhì)量的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》[9]，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性肺腺癌；②臨床分期參照2009年國際肺癌研究協(xié)會第7版TNM肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)[10]為ⅢB～Ⅳ期的帶瘤者；③EGFR基因檢測為突變型，計劃一線埃克替尼靶向治療，或既往至少接受過1個周期含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，或因化療不可耐受而被迫終止或拒絕繼續(xù)化療者，計劃二線埃克替尼靶向治療者；④中醫(yī)病證辨證標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]及上海市衛(wèi)生局主編《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》，屬于氣虛型、陰虛型及氣陰兩虛型肺癌；⑤年齡≥65歲，預(yù)計生存期≥3個月；⑥無主要器官功能障礙；⑦理解本研究并自愿簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 5年內(nèi)患有其他腫瘤史者；有癥狀的腦轉(zhuǎn)移未得到控制者；有活動性感染者；妊娠或哺乳期者；有不易控制的精神病史者。

1.3一般資料 納入2015年1月—2016年8月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院及上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科門診或住院部就診的老年晚期EGFR突變肺腺癌患者69例。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究方法，采用最小化隨機(jī)的方法，經(jīng)專業(yè)統(tǒng)計人員將納入的患者隨機(jī)分為試驗組39例與對照組30例,2組患者性別、年齡、腫瘤TNM分期、TKI治療情況、吸煙史、體力狀況(PS)評分、中醫(yī)證型情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2012LCSY018)。

表1 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者基線特征比較

1.4治療方法 2組治療從分組后開始直至疾病進(jìn)展或藥物不可耐受。

1.4.1試驗組 ?？颂婺?凱美鈉，浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司，125 mg/片)按標(biāo)準(zhǔn)方案口服,每次125 mg，每日3次；同時根據(jù)中醫(yī)辨證分型給予相應(yīng)中藥治療，氣虛型予益氣顆粒(含生黃芪15 g、黨參4.5 g、白術(shù)6 g、茯苓7.5 g等)+軟堅解毒顆粒(含夏枯草15 g、制天南星30 g、石上柏30 g、石見穿30 g等)口服，陰虛型予養(yǎng)陰顆粒(含南沙參15 g、北沙參15 g、天冬7.5 g、麥冬7.5 g等)+軟堅解毒顆?？诜?，氣陰兩虛型予益氣顆粒+養(yǎng)陰顆粒+軟堅解毒顆粒口服，中藥顆粒劑委托江陰天江藥業(yè)有限公司加工，每次以150 mL開水沖服，早晚各1次。

1.4.2對照組 埃克替尼用藥同試驗組，同時給予中藥安慰劑顆粒(由藥物賦型調(diào)味劑組成，不含中藥成分，在外包裝、顏色、氣味、形狀等方面與試驗組中藥顆粒劑相同)口服，服用方法同試驗組。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1客觀療效 治療1個月后，參照實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行療效評價[11]，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，完全緩解+部分緩解為客觀緩解。

1.5.2中醫(yī)癥狀評分 治療前及治療1個月后，參照2002版《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌的臨床研究指導(dǎo)原則》中的原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表對包括咳嗽、咳痰、氣短等15項指標(biāo)進(jìn)行評分，計算總積分。

1.5.3中醫(yī)癥狀療效 治療1個月后，根據(jù)中醫(yī)癥狀評分評估療效。顯效：中醫(yī)癥狀評分下降≥70%；有效：中醫(yī)癥狀評分下降≥30%～70%；無效：中醫(yī)癥狀評分無變化，或變化<30%，或評分升高≥30%。顯效+有效為總有效。

1.5.4PS評分 治療前及治療1個月后，參照世界衛(wèi)生組織與美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)推薦的朱氏評分法(ZPS)對患者進(jìn)行PS評分。

1.5.5生活質(zhì)量評分 治療1個月后，參照美國肺癌治療功能評價量表肺癌患者生存質(zhì)量測定量表 (FACT-L) 中文版(第4版)評價2組患者的生活質(zhì)量。

1.5.6無進(jìn)展生存期(PFS) PFS為從開始服藥到發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的時間，以月為單位。對所有患者進(jìn)行長期隨訪，隨訪至2020年7月20日，至研究結(jié)束時尚未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的患者以研究結(jié)束時間為節(jié)點(diǎn)作為截尾數(shù)據(jù)。

1.5.7不良反應(yīng) 記錄2組患者質(zhì)量過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)常用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0)評價嚴(yán)重程度。

2 結(jié) 果

2.12組近期客觀療效比較 治療1個月后，試驗組37例、對照組29例完成客觀療效評價(3例拒絕復(fù)查)。試驗組部分緩解17例，疾病穩(wěn)定20例，客觀緩解率為45.9%；對照組部分緩解6例，疾病穩(wěn)定23例，客觀緩解率為20.7%。試驗組客觀緩解率明顯高于對照組(2=4.568，P<0.05)。

2.22組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 治療1個月后，試驗組34例、對照組30例完成中醫(yī)癥狀評分(5例拒絕評價)。試驗組治療后中醫(yī)癥狀評分明顯低于治療前(P<0.05),對照組與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.32組中醫(yī)癥狀療效比較 治療1個月后，試驗組中醫(yī)癥狀總有效率為47.1%，對照組總有效率為33.3%，試驗組高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者治療1個月后中醫(yī)癥狀療效比較 例(%)

2.42組治療前后體力狀況評分比較 治療1個月后，2組PS評分與治療前比較及組間治療后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者治療前后ECOG PS評分比較分)

2.52組生活質(zhì)量FACT-L評分比較 治療1個月后，試驗組36例、對照組29例完成生活質(zhì)量FACT-L評分(4例拒絕評價)。2組FACT-L的生理功能評分、社會/家庭狀況評分、情感狀況評分、功能狀況評分、肺癌相關(guān)癥狀評分及總分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者治療1個月后生活質(zhì)量FACT-L評分比較分)

2.62組隨訪PFS比較 隨訪至2020年7月20日，疾病進(jìn)展58例(84.06%)(試驗組31例、對照組27例)，未發(fā)生疾病進(jìn)展1例(試驗組1例、對照組0例)，截尾10例(試驗組7例、對照組3例)。試驗組中位PFS為(17.40±3.22)個月[95%CI(11.09, 23.71)]，對照組中位PFS為(15.67±3.10)個月[95%CI( 9.59, 21.75)]。試驗組中位PFS較對照組延長1.73個月，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

2.72組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)主要為皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉、疲勞、食欲降低，試驗組皮疹、皮膚瘙癢及腹瀉發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表6。

表6 2組老年晚期EGFR突變肺腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

65～74歲是肺癌最高發(fā)的年齡段，而此年齡段患者機(jī)體本身多器官功能均有不同程度下降，多合并基礎(chǔ)疾病，生活質(zhì)量相對較差，難以耐受長期的抗腫瘤治療[12]。我國肺腺癌患者EGFR基因突變率高達(dá)40%～50%，EGFR-TKIs為我國EGFR突變的晚期肺腺癌患者帶來了巨大的獲益。埃克替尼是我國自主研發(fā)的首款EGFR-TKI，已被Ⅰ級推薦作為EGFR突變晚期肺腺癌的一線治療。但是在使用埃克替尼治療老年肺腺癌患者時，有15.7%～17.6%的患者出現(xiàn)皮疹，8.1%～9.5%的患者出現(xiàn)腹瀉[13-15]，嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥治療是我國肺癌綜合治療方案中的重要組成，尋求中醫(yī)藥聯(lián)合治療策略來提高EGFR-TKIs治療肺腺癌的療效是目前研究者們積極探索的方向。屠洪斌等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs治療后的患者中醫(yī)證候以肺陰虛證為主。李丹博等[17]觀察發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺癌患者靶向藥物治療后多表現(xiàn)為肺氣陰兩虛證。國醫(yī)大師劉嘉湘[18]教授倡導(dǎo)，肺癌治療應(yīng)以“扶正為主、辨證論治”為法，通過維護(hù)“正氣”來消減局部之“瘤”。沈麗萍等[19]報道，給予扶正治癌辨證湯藥的治療組與單藥使用埃克替尼的對照組相比，治療1個月后老年肺腺癌患者的生存質(zhì)量核心量表的軀體功能及總健康狀況有所改善(P均<0.05)，且疾病進(jìn)展時間延長(16.90個月vs 13.13個月，P<0.05)，但該研究未比較2組患者的客觀療效。王麗杰等[20]對比?？颂婺崧?lián)合康萊特注射液(10例)與埃克替尼單藥(10例)治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果，發(fā)現(xiàn)6個月后2組的客觀緩解率未見明顯差異，但觀察組生活質(zhì)量評分較對照組高。上述研究提示加用扶正中藥治療有明顯優(yōu)勢。

益氣養(yǎng)陰解毒方具有扶正抑瘤之效，組方以生黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓等益氣健脾，南北沙參、天麥冬等養(yǎng)陰生津，加上夏枯草、石上柏、石見穿等軟堅散結(jié)。課題組前期研究結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合一代EGFR-TKIs可延長EGFR突變肺腺癌患者的中位PFS(13.50個月vs 10.94個月，P=0.006 4)[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組的近期客觀療效顯著優(yōu)于對照組，皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉發(fā)生率明顯低于對照組，說明?？颂婺崧?lián)合中藥治療可在短期內(nèi)產(chǎn)生更好的疾病控制效果，同時可明顯減輕不良反應(yīng)；遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示，試驗組中位PFS較對照組延長了1.73個月，雖未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，但說明中藥聯(lián)合治療有延長患者PFS的潛力。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合?？颂婺嶂委熇夏晖砥贓GFR突變肺腺癌患者可提高客觀療效，并減輕患者的不良反應(yīng)。但本研究樣本量有限，未能繼續(xù)對一線與二線治療分別進(jìn)行深入分析，需要今后更大樣本的臨床研究進(jìn)一步明確，從而為中醫(yī)藥與?？颂婺崧?lián)合治療老年晚期肺腺癌提供更多的循證依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。