注射用醋酸曲普瑞林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的應(yīng)用效果分析

王笑笑，趙金燕

（1.西安航天總醫(yī)院婦科，陜西 西安 710100；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710004）

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在子宮腔與子宮肌層以外的部位，異位的內(nèi)膜可侵犯全身任何部位，大多位于盆腔臟器和壁腹膜，逐漸加重的繼發(fā)性痛經(jīng)為其常見的臨床表現(xiàn)。目前臨床上常采用腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)對(duì)其進(jìn)行治療，但該手術(shù)非根治性操作，且術(shù)后大多數(shù)患者需保留卵巢的性激素分泌功能，因而殘存的子宮內(nèi)膜異位病灶較易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[1]。孕三烯酮具有較強(qiáng)的抗孕激素、抗雌激素活性的作用，可抑制孕激素分泌，從而導(dǎo)致異位病灶萎縮，但該藥物具有一定的雄激素作用，

部分患者難以接受[2]。注射用醋酸曲普瑞林又被稱為達(dá)菲林，屬于激素類藥物，其主要通過作用于腦垂體抑制垂體分泌促卵泡生成素和促黃體生成素，從而影響卵巢卵泡的成熟及雌激素、孕激素的分泌，起到降低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)率的作用，對(duì)于治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥有一定的作用，能使子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮，月經(jīng)停止[3]?；诖耍狙芯恐荚谔接懽⑸溆么姿崆杖鹆致?lián)合腹腔鏡術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、可溶性多配體蛋白聚糖 -1（Syndecan-1）表達(dá)情況、血管相關(guān)指標(biāo)、性激素水平的影響及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2018年11月至2021年2月西安航天總醫(yī)院收治的76例子宮內(nèi)膜異位癥患者分為對(duì)照組（38例）和觀察組（38例）。對(duì)照組患者年齡19～45歲，平均（36.51±3.87）歲；病程1～4年，平均（2.31±0.54）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22～29 kg/m2，平均（25.15±1.67） kg/m2；美國生育協(xié)會(huì)修訂（R-AFS）分期[4]：Ⅲ期20例，Ⅳ期18例。觀察組患者年齡20～45歲，平均（36.62±3.91）歲；病程1～5年，平均（2.28±0.57）年；BMI 23～29 kg/m2，平均（25.23±1.72） kg/m2；R-AFS分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期17例。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《現(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學(xué)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～45歲者；術(shù)前3個(gè)月未服用激素類藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；合并高血壓、糖尿病、心臟病者；肝、腎功能嚴(yán)重不全者；存在自身血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者等。本研究經(jīng)西安航天總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 兩組患者均行腹腔鏡術(shù)治療：于患者當(dāng)月月經(jīng)結(jié)束后的第5～7天對(duì)其進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，予以患者全身麻醉，同時(shí)建立人工氣腹通道，保持患者在冷光源下進(jìn)行手術(shù)，通過腹腔鏡觀察并記錄患者盆底病變部位、組織粘連情況及子宮內(nèi)膜異位包塊位置，之后對(duì)子宮內(nèi)膜異位病灶部位切除，并將附近粘連組織器官剝離，恢復(fù)人體正常解剖結(jié)構(gòu)。術(shù)后采用大量0.9%氯化鈉溶液對(duì)盆腔組織進(jìn)行沖洗，防止盆腔內(nèi)細(xì)菌、病毒滋生，并涂抹適量透明質(zhì)酸鈉以防止盆腔粘連。術(shù)后予以對(duì)照組患者孕三烯酮膠囊（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980020，規(guī)格：2.5 mg/粒）口服治療，于術(shù)后月經(jīng)來潮第1天開始服用，2.5 mg/次，2次/周。予以觀察組患者注射用醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，注冊(cè)證號(hào)H20140298，規(guī)格：3.75 mg/支）治療，于患者術(shù)后月經(jīng)周期的第1天對(duì)其進(jìn)行皮下注射，3.75 mg/次，每隔28 d注射1次。兩組患者治療周期均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比兩組患者血清IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況及血管相關(guān)指標(biāo)，于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心操作（3 000 r/min，10 min）后取血清，采用全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀檢測(cè)IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況，采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)血清血管生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生成素 -2（Ang-2）水平。②對(duì)比兩組患者治療前后性激素指標(biāo)水平，血液采集與血清制備方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平。③對(duì)比治療期間兩組患者皮膚瘙癢、肝功能損傷、陰道流血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，用[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況、血管相關(guān)指標(biāo)及性激素水平為計(jì)量資料，用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況及血管相關(guān)指標(biāo) 治療后兩組患者IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況及血清VEGF、Ang-2水平相較于治療前均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況及血管相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者IL-6、Syndecan-1表達(dá)情況及血管相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；Syndecan-1：可溶性多配體蛋白聚糖 -1；VEGF：血管生長(zhǎng)因子；Ang-2：血管生成素 -2。

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) Syndecan-1(mg/L) VEGF(mg/L) Ang-2(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 42.11±4.59 25.06±3.18* 3.91±1.02 2.05±0.85* 2.77±0.37 1.87±0.32* 5.23±1.05 3.11±0.99*觀察組 38 42.26±4.72 16.33±2.45* 3.96±1.03 1.11±0.50* 2.75±0.35 1.06±0.26* 5.26±1.03 2.08±0.65*t值 0.140 13.406 0.213 5.876 0.242 12.110 0.126 5.361 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 性激素水平 治療后兩組患者血清LH、E2、FSH水平相較于治療前均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者性激素水平比較( ±s?, mmol/L)

表2 兩組患者性激素水平比較( ±s?, mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

FSH治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 4.02±1.09 1.34±0.23* 53.18±9.67 24.13±5.87* 6.02±1.03 4.65±0.99*觀察組 38 4.03±1.16 0.47±0.07* 53.26±9.87 11.68±3.19* 6.03±1.07 3.98±0.87*t值 0.039 22.307 0.036 11.488 0.042 3.134 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) LH E2

2.3 不良反應(yīng) 治療期間觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.89%）與對(duì)照組（5.26%）比升高，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜種植到宮腔外繼續(xù)發(fā)育所導(dǎo)致的婦科病。引起子宮內(nèi)膜異位癥的病因比較多，常見的有經(jīng)期內(nèi)性生活、經(jīng)期內(nèi)做宮腔治療或者手術(shù)、剖宮產(chǎn)、子宮部位其他手術(shù)等。子宮內(nèi)膜異位癥是激素依賴性疾病，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)，嚴(yán)重者可造成不孕。目前臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥常采用腹腔鏡手術(shù)，該手術(shù)屬于微創(chuàng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、患者術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但為保護(hù)患者卵巢功能的正常，該手術(shù)只能通過縮小病灶的范圍以減輕疾病給患者帶來的影響，無法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)行徹底根治[6]。孕三烯酮屬于一種常見的雄激素衍生物，其可抑制垂體分泌FSH與LH，并能與雄激素受體結(jié)合，使子宮內(nèi)膜萎縮，導(dǎo)致閉經(jīng)；同時(shí)其能夠通過下丘腦 -?垂體 -?性腺軸調(diào)節(jié)雌激素水平，抑制異位病灶組織增生，但部分患者采用該藥物治療可引發(fā)陰道少量出血、肝臟損傷等不良反應(yīng)[7]。

注射用醋酸曲普瑞林是一種可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能的藥物，其主要成分為曲普瑞林，可通過降低外周促性腺激素釋放激素（GnRH）受體的敏感性產(chǎn)生直接性腺抑制作用，從而抑制睪丸和卵巢的功能[8]。目前臨床上主要將該藥用于性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的治療，且取得了較好的治療效果。IL-6可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、分化，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在子宮內(nèi)膜異位癥微環(huán)境的形成中起重要作用，同時(shí)其可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及分化，直接參與血管生成；Syndecan-1在子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌等多種腫瘤組織中均呈高表達(dá)，在供受體系統(tǒng)形成和細(xì)胞黏附中起重要作用；VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，機(jī)體內(nèi)VEGF水平的升高與內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合后，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致高度血管化基質(zhì)的形成，為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)；Ang-2具有抑制新生血管形成的作用，可促進(jìn)血管退化，當(dāng)其與VEGF共同存在時(shí)，可在VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成中起到促進(jìn)作用，進(jìn)而引發(fā)血管長(zhǎng)度增加，并使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[9-10]。注射用醋酸曲普瑞林可抑制淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，從而使IL-6水平下降；同時(shí)采用注射用醋酸曲普瑞林治療可有效避免腹腔鏡術(shù)后病灶異常增生，抑制病灶的發(fā)展，降低Syndecan-1表達(dá)水平；還可間接作用于異位內(nèi)膜內(nèi)皮血管細(xì)胞，降低VEGF、Ang-2水平[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清IL-6、Syndecan-1表達(dá)水平及VEGF、Ang-2顯著低于對(duì)照組，提示注射用醋酸曲普瑞林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，可降低血清IL-6、Syndecan-1表達(dá)水平，調(diào)節(jié)血管生成因子VEGF、Ang-2水平，抑制腹腔鏡術(shù)后的殘存病灶增生，降低復(fù)發(fā)率。

子宮內(nèi)膜異位癥屬于雌激素依賴性婦科疾病，雌激素水平高表達(dá)是誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的主要原因[13]。注射用醋酸曲普瑞林可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合GnRH受體，調(diào)節(jié)下丘腦 -?垂體 -?卵巢軸系統(tǒng)，導(dǎo)致LH、E2、FSH水平下降，進(jìn)而使子宮內(nèi)膜細(xì)胞退化、凋亡，最終使子宮內(nèi)膜異位病灶萎縮[14-15]。本研究中，治療后觀察組患者血清LH、E2、FSH水平與對(duì)照組相比顯著下降，表明注射用醋酸曲普瑞林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，可有效降低雌激素水平，臨床療效顯著。同時(shí)本研究中，治療后觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，但經(jīng)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因在于，這些癥狀可能與注射用醋酸曲普瑞林可引起類似圍絕經(jīng)期癥狀相關(guān)，但患者可耐受且未導(dǎo)致治療中斷，因此結(jié)合綜合療效與不良反應(yīng)，臨床應(yīng)首選注射用醋酸曲普瑞林。

綜上，注射用醋酸曲普瑞林聯(lián)合腹腔鏡術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，可更有效降低IL-6、Syndecan-1表達(dá)與雌激素水平，調(diào)節(jié)血管生成因子VEGF、Ang-2水平，有效抑制術(shù)后異位內(nèi)膜組織增生，且不增加不良反應(yīng)，安全性良好，但本研究納入樣本量較少，有待增加樣本量進(jìn)行下一步深入研究。