甲狀腺自身抗體水平與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的關系研究

譚浩玲，李 喬，許軍生

（高州市人民醫(yī)院檢驗科，廣東 茂名 525232）

亞臨床甲狀腺功能減退是指人體血清中的甲狀腺激素含量過低，臨床表現(xiàn)為皮膚干燥、記憶力下降、反應遲鈍、畏寒、聲音嘶啞等癥狀，發(fā)病后會對胎兒智力、生長發(fā)育產(chǎn)生影響，同時增加流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生風險，嚴重威脅母嬰健康。因此，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的早期診斷對孕婦的后期治療具有重要意義。促甲狀腺激素（TSH）的主要功能是控制、調(diào)節(jié)甲狀腺的活動，其水平升高會造成垂體釋放過多促甲狀腺素，導致甲狀腺功能減退病情惡化。游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）是循環(huán)血中甲狀腺激素的活性部分，總四碘甲腺原氨酸（TT4）、總三碘甲腺原氨酸（TT3）是發(fā)揮生物活性的甲狀腺激素，均是反映甲狀腺功能的敏感指標，同時在血液中保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)[1]。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）是自身免疫性甲狀腺疾病的標志物，其水平升高，具有抑制甲狀腺素合成的不良作用，可導致甲狀腺功能受損；甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）是自身免疫性甲狀腺疾病中常見的自身抗體，與甲狀腺組織損傷關系密切，其水平異?？蓪υ袐D的甲狀腺分泌功能造成一定的影響[2]。碘是促進人體合成甲狀腺激素的重要微量元素，長期碘攝入過多或過少均會影響甲狀腺功能，導致甲狀腺疾病發(fā)生?；诖?，本研究旨在探討妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體水平的變化，并分析甲狀腺功能與甲狀腺自身抗體水平的關系，為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦的防治提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析高州市人民醫(yī)院2019年6月至2021年9月收治的80例妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦的臨床資料，將其作為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組，其中年齡21～42歲，平均（31.04±2.27）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22～29 kg/m2，平均（24.33±1.62） kg/m2；孕周8～15周，平均（12.43±2.24）周。另回顧性分析同期于高州市人民醫(yī)院進行孕檢的30例甲狀腺功能正常孕婦的孕檢資料，將其作為健康組，其中年齡21～40歲，平均（30.92±2.66）歲；BMI 23～29 kg/m2，平均（25.56±1.82） kg/m2；孕周 9～15 周，平均（12.52±2.17）周。兩組孕婦年齡、BMI、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。納入標準：妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[3]中的相關診斷標準：血清TSH水平高于正常值 [0.1～2.5 mIU/L（1～12 周），0.2～3.0 mIU/L（12周 ＜ TSH ≤ 28 周），0.3～3.0 mIU/L（＞28 周）]，而 FT4 在正常范圍（9～19.05 pmol/L）者；單胎妊娠者；無代謝綜合征病史者；無過敏反應者等。排除標準：近半年內(nèi)使用過甲狀腺、免疫抑制劑及雌激素藥物者；有嚴重免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病者；合并其他妊娠期疾病者等。此項研究已通過高州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并批準實施。

1.2 研究方法 分別采集兩組孕婦空腹靜脈血4 mL，通過離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時間10 min）取血清后待測，采用化學發(fā)光免疫法測定血清TSH、FT4、FT3、TT4、TT3水平，采用全自動電化學發(fā)光分析儀檢測血清TPOAb、TGAb水平；采集兩組孕婦晨尿10 mL，采用全自動生化分析儀檢測尿碘水平。

1.3 觀察指標 ①比較兩組孕婦碘營養(yǎng)狀態(tài)，包括碘缺乏（＜100 μg/L）、碘適量（100～199 μg/L）、碘超量（200～299 μg/L）、碘過量（≥ 300 μg/L）[4]。②比較兩組孕婦血清 TSH、FT4、FT3、TT4、TT3、TPOAb、TGAb 水平。③比較兩組孕婦甲狀腺自身抗體陽性率，包括血清TPOAb和TGAb陽性率，其中TPOAb水平≥ 60 U/mL為陽性，TGAb水平≥ 115 U/mL為陽性[5]。④采用Pearson相關系數(shù)法分析甲狀腺功能指標與自身抗體水平的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；采用Pearson相關系數(shù)法分析甲狀腺功能指標和甲狀腺自身抗體的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 碘營養(yǎng)狀態(tài) 妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組碘缺乏、碘過量的孕婦占比均顯著高于健康組，碘適量的占比顯著低于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組碘超量的孕婦占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組孕婦碘營養(yǎng)狀態(tài)比較[ 例(%)]

2.2 甲狀腺功能水平 妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TSH水平顯著高于健康組，血清FT4、FT3、TT4、TT3水平均顯著低于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組孕婦甲狀腺功能水平比較(±s)

表2 兩組孕婦甲狀腺功能水平比較(±s)

注：TSH：促甲狀腺激素；FT4：游離甲狀腺素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；TT4：總四碘甲腺原氨酸；TT3：總三碘甲腺原氨酸；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；TGAb：甲狀腺球蛋白抗體。

組別 例數(shù) TSH(mU/mL) FT4(pmol/L) FT3(pmol/L) TT4(nmol/L) TT3(nmol/L)健康組 30 1.62±0.48 16.52±1.64 4.78±0.62 107.98±5.36 1.85±0.64妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組 80 4.32±1.15 12.95±1.48 4.14±0.56 100.07±5.25 1.51±0.45 t值 12.431 10.937 5.183 6.998 3.126 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 甲狀腺自身抗體水平和陽性情況 妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TPOAb、TGAb水平及TPOAb、TGAb陽性率均顯著高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組孕婦甲狀腺自身抗體水平和陽性情況比較

2.4 相關性 經(jīng)Pearson相關系數(shù)法分析顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TSH水平與血清TPOAb、TGAb水平均呈正相關（r = 0.798、0.474），血清FT4水平與血清TPOAb呈負相關，差異均有統(tǒng)計學意義（r =-0.162，均P＜0.05），見表 4。

表4 甲狀腺功能與甲狀腺自身抗體的相關性分析

3 討論

處于妊娠期的婦女，由于胎盤會大量分泌激素，使孕婦處于應激狀態(tài)，導致其免疫狀態(tài)發(fā)生變化，從而對甲狀腺激素的產(chǎn)生和代謝產(chǎn)生一定的影響。相關研究表明，多數(shù)發(fā)生妊娠期甲狀腺功能減退的孕婦與其自身免疫狀況密切相關[6]；此外，甲狀腺疾病家族病史、高齡孕婦等因素均可對其發(fā)病產(chǎn)生影響。甲狀腺激素是胎兒正常生長發(fā)育的關鍵激素，當母體甲狀腺激素分泌異常時，可對胎盤的生長產(chǎn)生影響，進而導致胎兒出現(xiàn)四肢畸形、智力發(fā)育障礙等情況，給孕婦家庭與社會帶來沉重的負擔。

碘缺乏或過量均可導致亞臨床甲狀腺功能減退；受妊娠影響，孕婦腎血流量增加和腎小球濾過導致碘清除增加，機體對碘與甲狀腺激素的消耗和需求增加，因此需要更多的碘以滿足產(chǎn)婦碘營養(yǎng)水平；同時乳腺也可以濃聚碘，且碘可隨乳汁分泌，妊娠期及哺乳期發(fā)達的乳腺腺泡及旺盛的乳汁分泌，增加了母體的碘需求量[7]。本研究結果顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組碘缺乏、碘過量的孕婦占比高于健康組，碘適量的孕婦占比低于健康組，提示在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦中，碘缺乏與碘過量的情況較為嚴重，臨床應針對妊娠期孕婦嚴密檢測碘含量，并針對性控制碘的攝取量。

TSH是垂體前葉分泌的激素之一，主要作用于甲狀腺細胞的增殖、甲狀腺血液供應及甲狀腺激素的合成、釋放，可調(diào)節(jié)、控制甲狀腺的活動；甲狀腺產(chǎn)生激素其實是腦垂體反饋回路的一部分，其通過垂體感知血液中的甲狀腺激素水平，隨后釋放特殊信號，刺激甲狀腺釋放更多激素，當TSH處于高水平時表示機體甲狀腺功能低下，從而產(chǎn)生甲狀腺功能減退癥[8]。FT3是由甲狀腺合成和釋放入血，可調(diào)節(jié)生長發(fā)育，參與能量和三大物質(zhì)代謝的重要激素；FT4是甲狀腺濾泡分泌的一種激素成分，其主要功能是促進人體的新陳代謝，維持人體正常的生長發(fā)育，兩者水平降低多見于甲狀腺功能減退。TT3參與蛋白質(zhì)、糖脂的代謝，TT4是構成下丘腦 - 垂體前葉 - 甲狀腺調(diào)節(jié)系統(tǒng)完整性不可缺少的成分，兩項指標均是評估甲狀腺功能的重要指標，但在妊娠期間，孕婦體內(nèi)甲狀腺激素分泌旺盛，可能會導致TT4、TT3水平降低，此時需全面評估孕婦各項甲狀腺功能。本研究結果顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TSH水平顯著高于健康組，血清FT4、FT3、TT4、TT3水平顯著低于健康組，提示血清TSH在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦體內(nèi)處于高水平，血清FT4、FT3、TT4、TT3在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦體內(nèi)處于低水平，可作為臨床妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦的診療指標。

TPOAb屬于甲狀腺自身抗體之一，是在甲狀腺合成過程當中重要的酶，通過激活補體和抗體依賴性細胞的細胞毒性作用破壞甲狀腺功能，臨床中對其進行檢測可用于評估淋巴細胞浸潤程度，其水平升高提示甲狀腺功能損傷，可導致甲狀腺功能減退癥的發(fā)生；TGAb可通過與甲狀腺球蛋白結合，在Fc受體與結合的抗體相互作用下，激活自然殺傷細胞，攻擊靶細胞，加重甲狀腺細胞的損壞程度，促進病情進展[9]。TPOAb是甲狀腺微粒體產(chǎn)生的抗體，TGAb是甲狀腺濾泡中的甲狀腺球蛋白進入血液后產(chǎn)生的抗體，兩者均屬于甲狀腺自身抗體，前者水平升高可激活補體，使T淋巴細胞產(chǎn)生不良作用，同時誘導殺傷性T細胞破壞甲狀腺濾泡；后者在甲狀腺內(nèi)積聚到一定水平時，可誘發(fā)全身蛋白水解，破壞甲狀腺濾泡功能，引發(fā)多組織炎癥反應，形成惡性循環(huán)，加重病情[10]。本研究中，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TPOAb、TGAb水平及TPOAb、TGAb陽性率均顯著高于健康組，提示TPOAb、TGAb在監(jiān)測妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退中的具有重要作用。

甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺微粒體的主要抗原成分，在機體合成甲狀腺激素過程中發(fā)揮關鍵作用，對機體合成甲狀腺產(chǎn)生直接影響；而TPOAb、TGAb水平升高可抑制甲狀腺過氧化物酶活性，進而破壞機體甲狀腺激素水平穩(wěn)定，引起甲狀腺疾病。甲狀腺激素產(chǎn)生于甲狀腺濾泡細胞，以游離形式存在于血循環(huán)中，部分可與血漿中的蛋白部分結合，但結合的部分不具備生物活性，無法反映甲狀腺狀態(tài)，小部分不與蛋白質(zhì)結合，稱為FT3、FT4，兩者水平不受甲狀腺結合球蛋白水平的影響，對甲狀腺功能狀態(tài)反映較準確，是診斷甲狀腺功能減退癥的靈敏指標，其水平異常提示機體出現(xiàn)甲狀腺功能障礙[11]。TSH是機體發(fā)揮甲狀腺激素生理作用的調(diào)節(jié)機制，是甲狀腺生成、分泌的關鍵環(huán)節(jié)，甲狀腺激素濃度變化，可引起其水平發(fā)生顯著變化，女性妊娠期時，腦垂體分泌功能出現(xiàn)改變，TSH水平升高，引起甲狀腺組織增生，亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生風險增加[12]。本研究結果顯示，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退組孕婦血清TSH水平與血清TPOAb、TGAb水平均呈正相關，血清FT4水平與血清TPOAb呈負相關，表明隨著血清TPOAb、TGAb水平的升高，血清TSH水平隨之升高，血清FT4水平隨之降低，進而使病情加重。

綜上，碘缺乏與碘過量是誘發(fā)孕婦亞臨床甲狀腺功能減退的重要因素，血清TSH、FT3、TT4、TT3、TPOAb、TGAb水平在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退孕婦體內(nèi)均呈高表達，且血清TSH水平與血清TPOAb、TGAb水平均呈正相關，血清FT4水平與血清TPOAb水平呈負相關，臨床中可通過檢測孕婦甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體、尿碘的水平變化，輔助制定有效的防治措施。但本研究選取的樣本量較少，故其具有一定的局限性，可進一步進行多中心、大樣本量的深入研究。