吡非尼酮和尼達(dá)尼布藥物的研究進(jìn)展

劉麗云，趙 娜，王琳琳，劉銘宇，楊曉東

（佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154003）

肺纖維化的病理特點為肺泡上皮細(xì)胞損傷及異常增殖，細(xì)胞外基質(zhì)沉積和成纖維細(xì)胞的增殖和活化，導(dǎo)致肺部組織結(jié)構(gòu)破壞和呼吸功能的喪失。肺纖維化疾病的死亡率高，該病死亡率甚至高于大多數(shù)腫瘤。目前針對肺纖維化疾病的上市藥物主要有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。在2015 年發(fā)布的最新的《2015版特發(fā)性肺纖維化治療指南》上，提議將尼達(dá)尼布和吡非尼酮設(shè)為有條件推薦應(yīng)用的藥物，認(rèn)為其能有效延緩IPF 患者肺功能的惡化，起到延緩病情的作用。

1 吡非尼酮和尼達(dá)尼布概述和作用機(jī)制

1.1 吡非尼酮概述和作用機(jī)制

吡非尼酮（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1）是一類小分子化合物，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的作用，口服吡非尼酮可減緩IPF 進(jìn)展，延長IPF 患者的壽命。該藥有片劑和膠囊劑兩種劑型。吡非尼酮明確的作用機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為吡非尼酮的抗纖維化機(jī)制主要為抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血小板源生長因子（PDGF）進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積發(fā)揮抗纖維化、抗炎和抗氧化作用。

圖1 吡非尼酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.2 尼達(dá)尼布概述和作用機(jī)制

尼達(dá)尼布（ninetdanib，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2）是個三酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤、抗炎和抗纖維化作用。其可通過抑制VEGFR、PDGFR 以及FGFR 的信號通路來治療肺纖維化。目前認(rèn)為尼達(dá)尼布的抗纖維化機(jī)制為通過競爭性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），成纖維母胞因子（FGFR）和血小板源生長因子（PDGF）受體，影響成纖維細(xì)胞的增殖變化，從而抗纖維化，減輕肺纖維化程度[1]。

圖2 尼達(dá)尼布化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 吡非尼酮和尼達(dá)尼布的功效

2.1 吡非尼酮的功效

目前有大部分臨床試驗研究吡非尼酮對特發(fā)性纖維化患者肺功能的改善程度以及其對臨床癥狀的緩解。Azuma A、Taniguchi H 等在早期發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗中證實接受吡非尼酮治療后可以延緩VC 的降低。進(jìn)而Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可以明顯延緩患者肺功能下降，減慢疾病發(fā)展并降低死亡率。吡非尼酮治療IPF 不僅使患者在肺功能檢查中獲益，在緩解其他臨床癥狀也起到作用。國產(chǎn)吡非尼酮治療IPFⅡ期臨床研究顯示吡非尼酮較安慰劑在抑制IPF 患者FVC、FEV1、DLCO 等下降方面治療作用明顯，改善IPF 患者生活質(zhì)量、日常行走能力、呼吸狀況等方面療效顯著，不良反應(yīng)可控[2]。目前推薦輕中度IPF 應(yīng)用吡啡尼酮治療延緩患者病情的發(fā)展，而近年來有學(xué)者研究表明吡非尼酮亦可改善重癥IPF的肺功能，降低死亡率。但對于重度IPF 服用是否有效，還需要進(jìn)行更大范圍的研究加以證實。對于服用吡非尼酮是否安全，有研究顯示吡非尼酮的不良反應(yīng)可控，安全性高[3]。

2.2 尼達(dá)尼布的功效

目前尼達(dá)尼布已經(jīng)獲批在多個國家用于IPF 的治療，Ⅱ、Ⅲ期臨床研究證實對于輕、中度IPF 患者，該藥能明顯減緩患者肺功能下降速度，緩解病情發(fā)展[4]。近年來有韓國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布對于重癥IPF 肺功能降低也有很好療效，對于該結(jié)論，還需更多科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究證明。有Meta 分析結(jié)果顯示尼達(dá)尼布用藥可明顯延緩IPF 患者的FVC 的年遞減率，且尼達(dá)尼布對SGRQ 量表的癥狀評分、日常生活評分及活動評分改善顯著[5]。國內(nèi)學(xué)者薈萃分析表明，尼達(dá)尼布能還可改善患者血氧飽和度，使患者急性發(fā)作的次數(shù)減少[6]。

2.3 聯(lián)合功效

雖然兩種新型抗纖維化藥物在臨床試驗中表現(xiàn)出了較好的療效，然而這兩種藥物也只能改善患者的肺功能，療效尚不能讓人滿意。國外研究表明，尼達(dá)尼布和吡非尼酮聯(lián)合治療的患者FVC 更好，證明尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療可獲得更好療效[7]。國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸聯(lián)合吡非尼酮以及潑尼松能更明顯改善IPF 患者肺功能，患者的臨床癥狀顯著減輕，改善了患者的生活質(zhì)量[8-9]。

3 吡非尼酮及尼達(dá)尼布化學(xué)合成的研究進(jìn)展

3.1 吡非尼酮化學(xué)合成的研究進(jìn)展

吡非尼酮化學(xué)合成一般都以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，然后通過一系列的化學(xué)反應(yīng)制得吡非尼酮。

安徽醫(yī)科大學(xué)郭成[10]以2-氨基-5-甲基吡啶作為原料，經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)重氮水解，得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，再經(jīng)過N-芳基化反應(yīng)，制得吡非尼酮。經(jīng)質(zhì)譜、光譜和核磁共振譜分析表明，吡非尼酮總收率為49.0%，藥物純度≥99.9%。該化學(xué)合成工藝藥物收率高、純度好、操作方法簡單，是合成吡非尼酮比較好的工藝方法。

安徽省化工設(shè)計院李發(fā)等[11]以2-氨基-5-甲基吡啶為主要原料，經(jīng)過重氮化反應(yīng)、水解反應(yīng)，得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，并在溫和的化學(xué)反應(yīng)條件下與溴苯發(fā)生C-N 偶聯(lián)化學(xué)反應(yīng)，得到吡非尼酮，該方法總收率大約65%，具有收率高、方法簡單等特點。

浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所馬臻等[12]以2-氨基-5-甲基吡啶為主要原料，經(jīng)重氮化和水解化學(xué)反應(yīng)制得5-甲基-2（1H）-吡啶酮，在CuCl 催化條件下，再和碘苯發(fā)生N-芳基化反應(yīng)，制得吡非尼酮，總收率50%左右。

3.2 尼達(dá)尼布化學(xué)合成的研究進(jìn)展

尼達(dá)尼布藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，化學(xué)合成方法也比較復(fù)雜，涉及的合成步驟和合成物質(zhì)比較多。

華東理工大學(xué)趙菲熠[13]以N-甲基-4-硝基苯胺為原料，經(jīng)氯乙?；磻?yīng)、取代反應(yīng)和氫化還原反應(yīng)，制得重要中間體物質(zhì)N-（4-氨基苯基）-甲基-2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙酰胺；再以4-氯-3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)、取代反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)和環(huán)合化學(xué)反應(yīng)，制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮；經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)，6-甲氧羰基-2-吲哚酮與原苯甲酸三乙酯和乙酸酐合成制得中間體1-乙?；?3-甲氧基（苯基）亞甲烯基-2-氧代吲哚環(huán)-6-羧酸甲酯；N-（4-氨基苯基）-甲基-2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙酰胺和1-乙?；?3-甲氧基（苯基）亞甲烯基-2-氧代吲哚環(huán)-6-羧酸甲酯發(fā)生取代反應(yīng)，同時脫除保護(hù)，經(jīng)"一鍋煮"反應(yīng)，合成制得尼達(dá)尼布，總收率57.2%。

中國藥科大學(xué)賈本立等[14]用間硝基苯甲酸甲酯和氯乙酸甲酯，混合反應(yīng)，制得4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯經(jīng)催化氫化反應(yīng)、乙?；磻?yīng)，與原苯甲酸三乙酯混合反應(yīng)，制得重要中間體（E）-1-乙?；?3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯；N-甲基對硝基苯胺經(jīng)氯乙酰化反應(yīng)、取代反應(yīng)和催化氫化后，制得N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺；（E）-1-乙?；?3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯和N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺經(jīng)拼合，合成了尼達(dá)尼布藥物，其總收率為22%，純度為99.4%。

4 結(jié)語

新型抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布是輕中度肺纖維化患者的適應(yīng)證藥物，二者的有效性及安全性已被證實，兩種藥物的發(fā)現(xiàn)為IPF 患者治療帶來了新選擇，相信隨著臨床研究的累積，兩種藥物的應(yīng)用會更加成熟。隨著對IPF 發(fā)病機(jī)制不斷探索，未來還會出現(xiàn)新的有效藥物。多種藥物聯(lián)合使用將是治療IPF 的新策略。