不同起始劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的短期療效與安全性

張義，韓東建，劉志煜，姜慶嬌，王富行，劉苗苗，莊沅松，沈德良

本研究概要：

沙庫(kù)巴曲纈沙坦已然成為心力衰竭治療的基石，各類臨床研究結(jié)果顯示，在患者可耐受的前提下，足量沙庫(kù)巴曲纈沙坦可為心力衰竭患者帶來(lái)更多的臨床獲益，然而對(duì)于擴(kuò)張型心肌病（DCM）這一特殊病因所致的心力衰竭，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)有提升藥物作用價(jià)值呢？本研究提示，足量沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以更好地改善DCM心力衰竭患者心功能、降低肺動(dòng)脈壓、逆轉(zhuǎn)患者左心室重構(gòu)，將沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量作為治療DCM心力衰竭患者的起始劑量值得推薦。

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種異質(zhì)性心臟病，是引起心力衰竭的常見疾病之一，DCM心力衰竭的臨床治療以緩解患者癥狀體征、拮抗心肌重構(gòu)進(jìn)程及降低死亡率為主［1］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptorneprilysin inhibitor，ARNI）被證實(shí)能夠較好地減慢心臟纖維化的進(jìn)程，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)［2］。在《2021年ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》［3］中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦被升級(jí)為治療心力衰竭的一線用藥。2018年《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》［1］建議以沙庫(kù)巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量治療DCM心力衰竭患者，這是一個(gè)較其他病因所致的心力衰竭保守的推薦治療劑量，與DCM心力衰竭的復(fù)雜性有關(guān)。DCM心力衰竭患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）常低于其他病因所致的心力衰竭患者，DCM心力衰竭患者通常出現(xiàn)心功能嚴(yán)重受損（NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)）［4-5］，部分患者在藥物滴定的過程中血壓會(huì)有一定幅度的下降，從而影響藥物滴定的速度和劑量。在臨床中也有部分醫(yī)師根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量，結(jié)果證實(shí)其療效更佳，且未增加DCM患者不良反應(yīng)的發(fā)生率［7］。提示在患者可耐受的情況下，更高起始劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)給DCM患者帶來(lái)更大獲益。因此，本研究比較了不同起始劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療DCM心力衰竭的療效和安全性，以期為臨床最佳初始劑量的確定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的DCM心力衰竭患者88例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）DCM的診斷符合2018年《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）＞5.0 cm（女性）和LVEDD＞5.5 cm（男性）（或＞年齡和體表面積預(yù)測(cè)值的117%，即預(yù)測(cè)值的2倍SD+5%），LVEF＜45%（Simpsons法），左心室短軸縮短率（1eft ventricular fractional shortening，LVFS）＜25%，發(fā)病時(shí)除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟?。唬?）心力衰竭的診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在心力衰竭的癥狀/體征；（3）年齡＞18歲；（4）NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（5）沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量為25 mg/次、2次/d或50 mg/次、2次/d，在為期4周的藥物治療期間，未停藥或調(diào)整藥物劑量；（6）既往未接受ACEI/ARB（至少近4周未服用ACEI/ARB）治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重腎功能不全的患者；（2）存在高鉀血癥的患者；（3）收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2022-KY-0118）。根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量不同將患者分為A組（25 mg/次、2次/d，n=43）和B組（50 mg/次、2次/d，n=45）。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據(jù)自身病情接受β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯（10～20 mg/次、1次/d）、伊伐布雷定（2.5～7.5 mg/次、2次/d）、芪藶強(qiáng)心膠囊（1.2 g/次、3次/d）等規(guī)范抗心力衰竭藥物治療。合并糖尿病患者接受胰島素或個(gè)體化降糖藥物；合并冠心病患者接受抗血小板藥物和降脂藥物治療；合并心房顫動(dòng)患者接受胺碘酮和抗凝藥物治療。A組患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344）以25 mg/次、2次/d為起始劑量；B組患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦片以50 mg/次、2次/d為起始劑量。兩組患者均持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）根據(jù)電子病歷系統(tǒng)（住院和門診）收集入選患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、合并癥（糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)）、NYHA分級(jí)、血壓、心率、腎功能指標(biāo)（尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過率）、血清鉀離子水平、臨床用藥情況、非藥物治療情況。（2）治療前及治療4周后檢測(cè)患者血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)。NT-proBNP采用全自動(dòng)免疫分析儀以雙向側(cè)流免疫法測(cè)定。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)使用Philips iE33心臟超聲診斷儀采集，包括LVEF、LVEDD、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左心房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）和肺動(dòng)脈壓。（3）記錄兩組患者治療后左心室逆重構(gòu)（left ventricular reverse remodeling，LVRR）發(fā)生率。參考KUBANEK等［8］的定義，LVRR為L(zhǎng)VEF較基線提高＞10%且LVEDD降低＞10%。（4）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：低血壓（收縮壓＜95 mm Hg）、腎功能下降（血肌酐＞267 μmol/L或血肌酐比基線升高1倍）、高鉀血癥（血清鉀離子＞5.5 mmol/L）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較（治療前與治療后）采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 兩組年齡、男性占比、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病者占比、合并冠心病者占比、合并心房顫動(dòng)者占比、NYHA分級(jí)、收縮壓、舒張壓、心率、尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、血清鉀離子水平、β-受體阻滯劑服用率、螺內(nèi)酯服用率、呋塞米服用率、托伐普坦服用率、地高辛服用率、伊伐布雷定服用率、抗血小板藥物服用率、抗凝藥物服用率、胺碘酮服用率、他汀類藥物服用率、芪藶強(qiáng)心膠囊服用率、心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）植入率、埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardiovision defibrillator，ICD）植入率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 NT-proBNP水平及超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 治療前，兩組NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、SV、LAD及肺動(dòng)脈壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組NT-proBNP、LVEDD、LAD較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF、SV較本組治療前升高，且B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，B組肺動(dòng)脈壓較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較Table 2 Comparison of NT-proBNP level and echocardiographic indexes between the two groups before and after treatment

2.3 LVRR發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組LVRR發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組低血壓、腎功能下降、高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組LVRR發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of LVRR and adverse reactions between the two groups

3 討論

交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）、利鈉肽系統(tǒng)的異常激活可誘發(fā)心肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而引起心肌間質(zhì)纖維化、心室肥大及心肌重構(gòu)，這是導(dǎo)致DCM患者射血分?jǐn)?shù)下降和發(fā)生心力衰竭的主要原因［9］。而心力衰竭是DCM患者發(fā)病和死亡的主要原因［10］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦已被證實(shí)不僅可以作用于利鈉肽系統(tǒng)，而且能夠抑制RAAS，這種雙重調(diào)節(jié)機(jī)制可有效改善心肌重構(gòu)［11-12］。較早使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可使DCM患者左心功能得到更大程度的改善，并且有助于改善心力衰竭患者的預(yù)后［13］。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅能夠有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，而且其安全性、耐受性也得到了大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。TITRATION試驗(yàn)［14］以沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量治療射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fracton，HFrEF）患者，結(jié)果顯示，患者具有良好的耐受性。該試驗(yàn)在收縮壓為100～110、111～120、121～139 mm Hg三組中，分別有72.7%、76.1%、85.6%的患者達(dá)到并維持了沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/次、2次/d的目標(biāo)劑量，漸進(jìn)的遞增策略最大限度地提高了達(dá)到及維持目標(biāo)劑量患者的比例［15］。本研究中兩組患者的基礎(chǔ)血壓分別為（112±9）mm Hg、（113±9）mm Hg，臨床醫(yī)師無(wú)論遵照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［6］選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量（B組），還是遵照《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》［1］選擇沙庫(kù)巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量（A組），DCM心力衰竭患者心功能均能得到改善，其中B組患者LVEF和SV較A組改善更明顯，提示B組治療方案可使DCM心力衰竭患者短期獲益更大。

DCM主要表現(xiàn)為左心室心肌收縮功能喪失，DCM患者的右心功能障礙多繼發(fā)于左心衰竭引起的肺血管阻力升高。在慢性心力衰竭進(jìn)展到一定階段，逐漸出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH），右心室后負(fù)荷增大發(fā)生心室重構(gòu)，引發(fā)全心衰竭。HIRASHIKI等［16］回顧性分析了256例伴或不伴PH的DCM患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，PH是DCM患者死亡最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示針對(duì)PH的治療也是DCM患者治療中必要的一環(huán)［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療PH大鼠模型6周后可降低其肺動(dòng)脈壓，這與沙庫(kù)巴曲纈沙坦可減緩肺血管重構(gòu)有關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，B組治療后肺動(dòng)脈壓明顯降低。這可能歸功于沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于肺動(dòng)脈的直接作用，也有可能是DCM心力衰竭患者左心功能改善、肺淤血減輕的體現(xiàn)。本研究中治療后兩組患者NT-proBNP、LVEDD和LAD均較治療前明顯改善，與李科飛等［19］研究結(jié)果一致。NT-proBNP是目前評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后較理想的生化指標(biāo)［20-21］，LAD與左心室充盈壓相關(guān)，可反映DCM患者的舒張功能［22-23］，LVEDD較治療前明顯下降提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效減輕DCM心力衰竭患者左心室重構(gòu)程度及改善其心功能，預(yù)示患者預(yù)后較好［24］。

行規(guī)范治療的DCM患者可發(fā)生LVRR，表現(xiàn)為左心室收縮功能伴左心室結(jié)構(gòu)的改善，其是抗心力衰竭治療有效的一種標(biāo)志［25］。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在擴(kuò)張血管、排鈉利尿、抑制RAAS、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)四方面均有作用，具有較強(qiáng)的降壓效果［26］，低血壓是沙庫(kù)巴曲纈沙坦最常見的不良反應(yīng)［27］。本研究納入的DCM心力衰竭患者均要求基線血壓≥100 mm Hg，間接反映了臨床醫(yī)師對(duì)血壓偏低患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全性的顧慮及擔(dān)憂。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦有導(dǎo)致腎功能下降及增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中兩組低血壓、腎功能下降、高鉀血癥發(fā)生率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d為起始劑量可明顯逆轉(zhuǎn)DCM心力衰竭患者左心室重構(gòu)，改善患者心功能，并且可早期降低肺動(dòng)脈壓，相較于沙庫(kù)巴曲纈沙坦25 mg/次、2次/d為起始劑量未增加患者不良反應(yīng)?？蓪⑸硯?kù)巴曲纈沙坦50 mg/次、2次/d作為治療DCM心力衰竭患者的首選起始劑量。但本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，樣本量較??；（2）使用超聲心動(dòng)圖評(píng)估LVEF及心臟結(jié)構(gòu)等，不如心臟磁共振成像精準(zhǔn)；（3）本研究未納入合并高血壓的DCM心力衰竭患者，因其可耐受更高的起始劑量或更快的滴定速度，需進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：張義、沈德良進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；張義、韓東建、劉志煜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果的分析和解釋；張義、姜慶嬌、王富行、劉苗苗、莊沅松負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、整理、分析；張義負(fù)責(zé)論文撰寫及修訂；沈德良負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)及監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。