中醫(yī)藥治療肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展

趙文豪，金妮娜，伏巧，戴海龍

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）指多種異源性疾?。ú∫颍?dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變引起的肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭。目前，靶向藥物可以改善PAH患者的生活質(zhì)量，但長期療效和預(yù)后仍不佳［1］。PAH的發(fā)病率雖然較低，但近年隨著診療水平提高，越來越多的PAH患者得到診斷，而通過中醫(yī)藥干預(yù)PAH也成為研究熱點(diǎn)。本文主要對中醫(yī)藥治療PAH的研究進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對PAH的認(rèn)識。

1 PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)

海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mm Hg及肺血管阻力＞3 Wood單位［2-3］。

2 PAH的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，PAH的病因病機(jī)復(fù)雜，包括氣虛、腎虛、肺虛、血瘀、痰濁，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)?！蹲C治準(zhǔn)繩·喘》《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證病治》均提及肺虛及其誘因，如“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫”等。李偉［4］認(rèn)為，PAH主要源于心肺，心肺同處上焦，心主血、肺主氣，二者同源，心血上養(yǎng)于肺，肺氣也可改善心血活動(dòng)。心肺氣虛，氣化失司，水飲內(nèi)停凝聚成痰，從而對氣血等活動(dòng)造成干擾，隨后引發(fā)血瘀，最終出現(xiàn)咳血情況。血瘀則無力供養(yǎng)脾氣，脾虛則運(yùn)化失司，痰飲停聚而癥見下肢水腫。心主火，腎主水，心氣根于腎氣，心陽根于名門之火，二者水火既濟(jì)，相互影響，日久必致心腎陰陽俱虧，從而加重PAH的臨床表現(xiàn)。房玉濤等［5］認(rèn)為，PAH患者首先存在心臟基礎(chǔ)疾病，因氣血陰陽虧損出現(xiàn)痰飲血瘀等病理表現(xiàn)，最終誘發(fā)心肺氣虛。因此，大部分PAH患者早期存在心氣虛證，而肺氣虛是肺部基礎(chǔ)疾病誘導(dǎo)的證候。周雯［6］認(rèn)為，正氣不足繼而誘發(fā)腎脾陽氣匱乏，出現(xiàn)水道失調(diào)，肺、脾均受影響，故出現(xiàn)氣虛血瘀情況，該證長期存在又會(huì)引發(fā)腎氣虧虛，進(jìn)一步加劇肺氣上逆表現(xiàn)；此外，外邪侵犯，正氣不足，可形成惡性循環(huán)。崔慶榮等［7］認(rèn)為，PAH的病機(jī)是肺葉脹滿、肺氣不降，關(guān)鍵誘因?yàn)閮?nèi)外合邪，發(fā)病基礎(chǔ)為肺、脾、腎虛損，病理產(chǎn)物為痰飲、淤血等，臟腑虛損貫穿整個(gè)病程，病理性質(zhì)為虛實(shí)夾雜；該病虛實(shí)交錯(cuò)，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期則以本虛為主。

3 PAH的分型證治

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，治療疾病應(yīng)辨證論治，其中準(zhǔn)確辨證是認(rèn)識及治療疾病的基礎(chǔ)。趙立娟［8］認(rèn)為，PAH可分為4型，即陽虛水泛型、痰濁阻肺型、肺陰虧虛型、氣血虧虛型。房玉濤等［9］認(rèn)為，PAH可分為大氣下陷型、血瘀型、肺氣虛型、心氣虛型、脾氣虛型。徐欣等［10］通過分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PAH的證型多達(dá)25類，而結(jié)合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［11］、《中醫(yī)診斷學(xué)》［12］將同類證型合并后歸納為12類證型，分別是肺腎氣虛證（24.74%）、痰瘀阻肺證（23.71%）、痰濁阻肺證（9.28%）、陽虛水泛證（8.25%）、瘀阻肺絡(luò)證（7.22%）、痰熱壅肺證（5.15%）、肺陰虧虛證（5.15%）、氣血虧虛證（5.15%）、氣滯血瘀證（5.15%）、肺脾氣虛證（3.09%）、大氣下陷證（2.06%）、腎陰虧虛證（1.03%），其中前5類證型為PAH的主要證型，占73.20%。

4 治療PAH的中藥及功效

目前，PAH的治療方法主要包括溫陽、益氣、活血化瘀、利水、祛痰等。溫陽類中藥可減輕氧化應(yīng)激，調(diào)控血管活性物質(zhì)，代表藥物有淫羊藿［13］；紅景天、黃芪、薤白為益氣類中藥，具有提高心肌收縮力、改善心肺功能的作用［14］；活血類中藥丹參、川芎、三七等可擴(kuò)張肺血管、改善內(nèi)皮功能，同時(shí)具有抗炎、降低肺血管阻力、緩解右心衰竭等作用［15］；利水（除濕、燥濕）類中藥虎杖、雷公藤、苦參等對心肺功能具有明顯改善作用［16］；前胡、牛蒡子、萊菔子為祛痰類中藥，可調(diào)控離子通道開放和擴(kuò)張肺血管、抗炎等［17］。

目前，活血化瘀、利水類中藥在臨床應(yīng)用廣泛，代表藥物有丹參、川芎和苦參堿。丹參中含有丹參酮ⅡA［18］，其主要功效為活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、寧心安神。研究表明，丹參能有效調(diào)控電壓門控鉀離子通道［19］、平衡血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme，ACE2）/血管緊張素（angiotensin，ANG）及抑制缺氧誘導(dǎo)的S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phase kinase associated protein 2，SKP2）、磷酸化蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）增加，從而更好地抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）增殖等［20］。川芎的功效為活血、行氣、止痛，其含有大量川芎嗪［21］。既往研究表明，川芎嗪可延緩肺小動(dòng)脈細(xì)胞凋亡［22］、抑制細(xì)胞增殖［23］，上調(diào)肺組織中胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，CSE）基因表達(dá)［24］?？鄥A具有清熱、降燥、利尿等功效，其提取物氧化苦參堿［25］可以降低肺血管中單核細(xì)胞趨化因子1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白介素6（Interleukin -6，IL-6）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stroma-derived factor 1，SDF-1）等炎癥因子水平［26］；逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控磷酸化AKT/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）［27］與非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）/二甲基精氨酸二甲胺水解酶2（dimethylarginine dimethylamine hydrolase 2，DDAH2）［28］等信號通道，進(jìn)而降低肺血管阻力。此外，苦參堿還具有抑制人PASMC增殖、抗腫瘤及抑制細(xì)胞DNA合成等作用［29］。

5 中醫(yī)藥治療PAH的基礎(chǔ)研究

中藥注射劑具有生物利用度高、起效快、給藥方便等優(yōu)勢，為PAH患者的治療提供了更多的選擇。陳瑞娟等［30-31］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方薤白膠囊能降低肺動(dòng)脈高壓大鼠MMP-2水平，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（matrix-metalloproteinase inhibitor 1，TIMP-1）表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）表達(dá)，進(jìn)而降低血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）水平，保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞［32-33］。奚肇慶等［32］對復(fù)方薤白膠囊（以瓜蔞、半夏、黃連、薤白為主）進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)，其能使細(xì)小動(dòng)脈管壁增厚，擴(kuò)大管腔，減輕右心室肥厚，改善長期缺氧引起的PAH癥狀。瀉肺定喘注射液（以川芎、葶藶子為主）主要功效為泄肺活血、利水平喘。沈曉紅等［33］研究表明，瀉肺定喘注射液在改善PAH大鼠微循環(huán)和降低肺血管阻力、肺動(dòng)脈壓及重塑肺血管等方面具有明顯作用。王健勇等［34］研究發(fā)現(xiàn)，白花、前胡的提取物不僅能有效降低肺血管阻力，同時(shí)還能在不改變體循環(huán)的情況下降低肺動(dòng)脈壓。通心絡(luò)（以人參、水蛭、全蝎為主）的功效為通絡(luò)止痛、益氣活血。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通心絡(luò)能降低PAH大鼠肺動(dòng)脈壓，抑制肺小動(dòng)脈增厚、平滑肌增厚及血管重建，并在一定程度上改善右心肥厚表現(xiàn)［35］。從中藥紅花中提取的水溶性成分5羥基紅花黃色素A具有活血化瘀功效，其不僅能抑制肺動(dòng)脈增生，還能降低由低氧誘導(dǎo)的肺張力，抑制肺血管收縮，從而降低肺動(dòng)脈壓［36］。白藜蘆醇是一種從桑葚中提取的多酚類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用。研究表明，白藜蘆醇具有降低急性肺栓塞后肺動(dòng)脈壓的作用［37］。

6 中醫(yī)藥治療PAH的臨床研究

蔣萌等［38］研究發(fā)現(xiàn)，薤葶合劑（由葶藶子、瓜蔞皮、法半夏、薤白、桑白皮組成）不僅能縮短COPD患者心臟射血時(shí)間、改善右心功能，同時(shí)還能降低患者肺動(dòng)脈壓。楊金良等［39］研究表明，燈盞花素注射液可有效改善結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者的心功能，降低肺動(dòng)脈收縮壓。李煒等［40］采用自擬固本養(yǎng)臟湯治療COPD伴PAH患者，結(jié)果顯示，治療后患者臨床癥狀、血液黏度及肺動(dòng)脈壓均較治療前明顯改善。周雯［6］采用茯苓甘草湯治療PAH氣虛血瘀證患者，結(jié)果顯示，治療后患者肺動(dòng)脈收縮壓明顯下降，肺功能明顯改善，6 min步行試驗(yàn)距離明顯延長。曲妮妮等［41］對22項(xiàng)中藥復(fù)方治療低氧相關(guān)性PAH的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方能有效緩解低氧相關(guān)性PAH患者的臨床癥狀，降低患者肺動(dòng)脈壓，改善患者肺功能。劉洋［42］對20項(xiàng)中藥治療COPD合并PAH的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥能有效提高COPD合并PAH患者總有效率，降低患者肺動(dòng)脈壓，改善患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能，增加患者6 min步行試驗(yàn)距離。楊睿［43］對24項(xiàng)中藥治療COPD合并肺源性心臟病的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中藥能有效改善COPD合并肺源性心臟病患者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能，降低患者肺動(dòng)脈壓。綜上，中藥能有效降低肺動(dòng)脈壓和改善PAH癥狀，有望在PAH的防治中發(fā)揮重要作用。

7 中醫(yī)特色療法治療PAH

中醫(yī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)與砭、針、灸、藥、按蹺合稱為中醫(yī)六大醫(yī)術(shù)［44］。目前臨床上常見的中醫(yī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練主要包括太極拳、八段錦和六字訣，其主要通過運(yùn)動(dòng)、牽引或其他運(yùn)動(dòng)，結(jié)合呼吸、放松肌肉，達(dá)到身心合一的目的。既往研究表明，常習(xí)中醫(yī)運(yùn)動(dòng)功法可改善血管順度、心搏指數(shù)及降低心臟耗氧量，進(jìn)而明顯改善患者心肺功能［45］；八段錦能增強(qiáng)衛(wèi)氣，提高免疫力，改善PAH患者生活質(zhì)量及肺功能，此外還能降低肺血管阻力［46］。六字訣是一種具有6個(gè)字的不同發(fā)音口型，即呬、呵、呼、噓、吹、嘻。研究表明，六字訣能調(diào)節(jié)肺、心、脾、肝、腎、三焦經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，對心功能、肺功能均具有改善作用［47］。孫云輝［48］對115例COPD急性加重期合并PAH患者給予復(fù)方當(dāng)歸注射液穴位注射，療程為1周，結(jié)果顯示，治療后患者臨床癥狀、血?dú)夥治鼍胁煌潭雀纳啤７窖┒鸬龋?9］對包括222例PAH患者的17項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，有效的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增加患者6 min步行試驗(yàn)距離，改善患者生活質(zhì)量。

8 小結(jié)

綜上所述，單味中藥、中藥復(fù)方制劑可能通過下調(diào)炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)血管舒張功能、保護(hù)肺血管內(nèi)皮功能、抑制PASMC增殖等機(jī)制而改善PAH患者肺功能、心功能及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其在PAH的防治中發(fā)揮重要作用。但目前還有很多問題亟待解決，如PAH的證型不統(tǒng)一、缺乏中醫(yī)診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)及臨床研究證據(jù)不充分等。

作者貢獻(xiàn)：趙文豪、戴海龍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；戴海龍進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙文豪、伏巧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；趙文豪、金妮娜、伏巧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；趙文豪撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。