生長(zhǎng)分化因子15與心血管疾病：從機(jī)制到臨床

戴嘉懿，周蕾

生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族亞群中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）家族成員之一，其參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)的生物過程。GDF-15主要在人體胎盤、皮下脂肪組織中表達(dá)，在腎臟、胰腺、肺臟、心臟、骨骼肌也有少量表達(dá)。血液中GDF-15表達(dá)極少，當(dāng)年齡增長(zhǎng)、炎癥、應(yīng)激時(shí)血液中其表達(dá)水平可相應(yīng)增加。越來越多的研究表明，GDF-15可能參與了心血管疾病的發(fā)病過程，并且與疾病的預(yù)后及進(jìn)展相關(guān)［1-2］。為提高對(duì)GDF-15的認(rèn)識(shí)，本文就GDF-15在心血管疾病中的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 GDF-15在心血管疾病中可能的作用機(jī)制

心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展與多種細(xì)胞的病理改變相關(guān)，如心肌細(xì)胞肥大是心室重構(gòu)的重要因素［3］，巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞及其炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［4］，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及其分泌功能在肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［5］，近期研究顯示，GDF-15與這些細(xì)胞的病理生理改變同樣密切相關(guān)［1，6-7］。

1.1 GDF-15與心肌細(xì)胞 在心臟缺血缺氧、交感神經(jīng)興奮時(shí)心肌細(xì)胞可產(chǎn)生不同水平的GDF-15，但在不同疾病中其作用各不相同。在心肌梗死中，GDF-15通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路、ERK信號(hào)通路減少心肌細(xì)胞的凋亡［8］，也可作用于Smad蛋白而促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，對(duì)心臟起保護(hù)作用。在高血壓中，GDF-15通過抑制去甲腎上腺素激活EGFR/ERK/Akt信號(hào)通路，抑制心肌肥大［9］，見圖1，從而抑制心室重構(gòu)。GDF-15對(duì)心肌細(xì)胞可產(chǎn)生不同的作用，其原因可能是實(shí)驗(yàn)條件的差異，或是信號(hào)通路中某些因子的亞型不同，如GDF-15作用于不同的Smad亞型產(chǎn)生不同的效應(yīng)［6，10］，也可能是應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性GDF-15和外源性GDF-15對(duì)心肌細(xì)胞作用不同，其具體機(jī)制還有待深入研究。

圖1 GDF-15與心肌細(xì)胞Figure 1 Growth differentiation factor 15 and cardiomyocyte

1.2 GDF-15與巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞中的氧化低密度脂蛋白可誘導(dǎo)產(chǎn)生GDF-15，GDF-15激活A(yù)TG信號(hào)通路后可抑制巨噬細(xì)胞自噬，加劇IL-6相關(guān)的炎性反應(yīng)，并且通過趨化因子受體2（chemokine receptor-2，CCR-2）和TGF-βⅡ型受體途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞的趨化作用和遷移，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的擴(kuò)大/形成［1，11］。也有研究顯示，GDF-15在巨噬細(xì)胞中可激活PI3K/PKCζ/SP1信號(hào)通路，導(dǎo)致SP1與ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1）啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)ABCA1 mRNA表達(dá)，促進(jìn)膽固醇的外流［12］，減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，見圖2。

圖2 GDF-15與巨噬細(xì)胞Figure 2 Growth differentiation factor 15 and macrophage

1.3 GDF-15與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性物質(zhì)，其肥大、增殖和凋亡與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生與進(jìn)展息息相關(guān)，并在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮一定作用［5］。有研究顯示，GDF-15在肺動(dòng)脈高壓中動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，低濃度的GDF-15（5 μg/L）可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而高濃度的GDF-15（50 μg/L）則可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［7］。

2 血清GDF-15在心血管疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 心力衰竭 目前眾多研究表明，GDF-15是潛在的篩選射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved eiection fraction，HFpEF）的新型血清學(xué)標(biāo)志物。新加坡心力衰竭結(jié)果和表型〔the Singapore Heart Failure Outcomes and Phenotypes（SHOP study） 〕研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15比生長(zhǎng)刺激基因表達(dá)蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，ST2）、超敏肌鈣蛋白T（high-sensitivity troponin T，hs-TnT）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）對(duì)HFpEF的價(jià)值診斷更大，提示GDF-15更有利于心力衰竭的早期識(shí)別，NT-proBNP/GDF-15比值有助于鑒別HFpEF和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭［13］。血清GDF-15水平越高，心力衰竭患者的紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)越低［14］，6 min步行距離也越短［15］。心力衰竭患者血清GDF-15水平升高可提示心肌局部缺血及骨骼肌耐力下降［16-17］。在急、慢性心力衰竭患者中，基線血清GDF-15水平和動(dòng)態(tài)上升均可作為不良預(yù)后的潛在標(biāo)志物［14-16，18］。PARADIGM-HF試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15水平在ACEI和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）治療前后無明顯變化［14］，提示GDF-15在心力衰竭中的作用機(jī)制可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)無關(guān)。ACEI、ARNI等藥物可改善左心功能、降低NT-proBNP水平并改善心力衰竭患者的預(yù)后，但并不能降低GDF-15水平，而高水平GDF-15可提示預(yù)后不良，這提供了新的猜想：血清GDF-15水平可能更傾向于反映心力衰竭合并多器官功能衰竭的整體病理狀態(tài)，而非特異性預(yù)測(cè)心功能變化。

2.2 冠心病 穩(wěn)定型冠心病和ACS患者外周血GDF-15水平均高于健康人群［19-20］，并與冠狀動(dòng)脈的病變程度呈正相關(guān)［20］，其可評(píng)估冠心病患者預(yù)后并提示相關(guān)并發(fā)癥。血清GDF-15水平對(duì)ACS的長(zhǎng)期和短期（發(fā)病24 h內(nèi)猝死）預(yù)后均具有提示意義，其可能是通過炎癥、缺氧、心肌損傷、心肌超負(fù)荷等機(jī)制影響了短期預(yù)后，而長(zhǎng)期預(yù)后則可能與年齡及機(jī)體的慢性疾病負(fù)荷相關(guān)［21］。血小板抑制及病人療效試驗(yàn)（platelet inhibition and patient outcomes trial，PLATO）顯示，血清GDF-15和NT-proBNP水平能有效預(yù)測(cè)ACS患者全因死亡率，NT-proBNP對(duì)心臟相關(guān)死亡如心力衰竭導(dǎo)致的死亡、心源性猝死的預(yù)測(cè)價(jià)值更大，而GDF-15對(duì)其他非心血管原因的死亡預(yù)測(cè)價(jià)值更大［22］。血清GDF-15水平升高可作為ACS后并發(fā)出血、心肌梗死后發(fā)生心臟重構(gòu)的預(yù)測(cè)因子［20，23］，但并不能預(yù)測(cè)ACS后再發(fā)心肌梗死［19］。對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者，血清GDF-15水平升高與心血管死亡、猝死、心力衰竭和癌癥死亡均相關(guān)［19］。在冠心病的治療方面，血清GDF-15水平升高的患者較非升高者對(duì)侵入性治療和高劑量他汀類藥物的療效更好，肌鈣蛋白T聯(lián)合GDF-15有助于指導(dǎo)冠心病患者是否需采取侵入性治療［24］。PCI后血清GDF-15水平降低可作為冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)及左心室功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)因子［25-26］。

2.3 心房顫動(dòng) 最新的研究發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15水平在心房顫動(dòng)的診斷及并發(fā)癥預(yù)測(cè)方面均具有一定價(jià)值［27-29］。血清GDF-15水平升高有助于診斷持續(xù)時(shí)間＞48 h的心房顫動(dòng)，對(duì)心房顫動(dòng)患者是否可接受緊急復(fù)律具有潛在的指導(dǎo)意義，同時(shí)血清GDF-15水平也能有效識(shí)別近期是否有心房顫動(dòng)的發(fā)生［27］。血清GDF-15＞1 287.3 ng/L可作為心房顫動(dòng)患者經(jīng)導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［28］。另外，心房顫動(dòng)合并血清GDF-15水平升高常提示血液高凝狀態(tài)［29］，可作為心房顫動(dòng)后發(fā)生不良心血管事件、腦卒中事件、栓塞事件及大出血、左心室或左心耳處發(fā)生血栓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［30-32］。

2.4 其他 血清GDF-15水平在高血壓患者中明顯升高，在非杓型高血壓患者中升高更明顯，且與主動(dòng)脈硬化相關(guān)［33-35］。同時(shí)，血清GDF-15水平是獨(dú)立于NT-proBNP的高血壓患者并發(fā)心力衰竭和缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)因子［33，36］。另外，血清GDF-15水平也可作為預(yù)測(cè)自身免疫性疾病患者發(fā)生心肌損傷的血清學(xué)標(biāo)志物［37］。

3 小結(jié)與展望

血清GDF-15水平對(duì)于常見的心血管疾病如心力衰竭、冠心病、心房顫動(dòng)、高血壓均具有一定的診斷價(jià)值，有助于疾病的早期診斷，也可作為評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)，GDF-15與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合使用可有效對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及管理。在心血管疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值上，GDF-15與NT-proBNP各有優(yōu)勢(shì)，并且在心血管疾病中的作用可能通過不同的作用機(jī)制。另外，GDF-15對(duì)冠心病患者治療方案的選擇具有重要的參考價(jià)值。目前關(guān)于GDF-15與心房顫動(dòng)、高血壓等疾病的關(guān)系缺乏更長(zhǎng)期、樣本更大的前瞻性臨床研究，GDF-15在心血管疾病中的作用機(jī)制和信號(hào)通路以及其是否可作為心血管疾病的治療靶點(diǎn)也仍待探討。未來，GDF-15很有可能作為心血管疾病的新診斷標(biāo)志物以及危險(xiǎn)分層的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：周蕾進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；戴嘉懿進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文；戴嘉懿、周蕾進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。