安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

郭晶，何萍，王正雨

肺癌的發(fā)病率位居各類腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類的生命健康［1］。研究顯示，60歲以上老年人肺癌的發(fā)病率最高［2］。聯(lián)合國(guó)《世界人口展望》2017年版報(bào)告顯示，全世界60歲以上人口預(yù)計(jì)到2050年將增至21億［3］。因此，研究60歲以上老年肺癌患者的預(yù)后具有十分重要的意義。外科手術(shù)和放化療一直以來是腫瘤的主要治療方法，但老年患者常具有較多的合并癥，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，放化療耐受力下降，甚至部分老年患者放化療后毒副作用嚴(yán)重，因此行手術(shù)及放化療存在一定局限性［4］。近年來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療、免疫治療給腫瘤患者帶來了新的希望。安羅替尼是一種新型靶向治療藥物，其通過抑制腫瘤血管生成達(dá)到抗腫瘤的作用，且不受表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等基因的影響，成為部分老年肺癌患者的新選擇，但接受安羅替尼治療的老年肺癌患者的預(yù)后不盡相同［5］。本研究旨在分析安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以期為老年肺癌患者的治療提供理論支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018-11-01至2020-06-30淮安市第二人民醫(yī)院收治的老年肺癌患者73例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）經(jīng)病理檢查證實(shí)為肺癌，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）臨床資料完整，且有影像學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)其臨床療效；（4）使用安羅替尼治療；（5）有復(fù)診記錄，能計(jì)算出無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性心肌梗死、急性腦卒中等急性心腦血管疾病者；（2）各種原因?qū)е掳擦_替尼的治療劑量發(fā)生改變或療程不足。本研究經(jīng)淮安市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者采用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002）進(jìn)行治療，早餐前口服。綜合評(píng)估患者個(gè)人情況，分別給予8、10、12 mg/d的劑量進(jìn)行治療。21 d為1個(gè)治療周期，其中前2周連續(xù)服藥，第3周停藥?；颊呔委?1 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、合并癥、病理類型、病理分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、手術(shù)史、吸煙史、三線治療情況、藥物劑量、EGFR/ALK基因突變情況。

1.3.2 臨床療效 依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］評(píng)估臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progression disease，PD），計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 預(yù)后指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者PFS和OS。

1.3.4 安全性指標(biāo) 記錄患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括乏力、胃腸道反應(yīng)、出血、新發(fā)高血壓、蛋白尿等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；計(jì)量資料以（±s）表示；老年肺癌患者預(yù)后（PFS、OS）影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 73例患者中，男44例，女29例；年齡60～84歲，平均（71.6±5.0）歲；合并癥：腦血管病4例，冠心病5例，糖尿病15例，高血壓34例；病理類型：小細(xì)胞癌2例，腺鱗癌2例，鱗癌28例，腺癌41例；病理分期：Ⅲ期38例，Ⅳ期35例；腫瘤轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移15例，腦轉(zhuǎn)移22例，骨轉(zhuǎn)移31例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移52例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例；ECOG評(píng)分≤1分29例，≥2分44例；有手術(shù)史40例；有吸煙史42例；三線治療61例；藥物劑量：12 mg/d 57例，10 mg/d 5例，8 mg/d 11例；53例患者接受基因檢測(cè)：EGFR基因突變11例（其中T790M突變3例），ALK突變1例。

2.2 臨床療效 73例患者中，CR 0例、PR 6例、SD 35例、PD 32例，ORR為8.2%（6/73），DCR為56.2%（41/73）。不同性別、年齡、病理類型、三線治療情況、藥物劑量及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術(shù)史、吸煙史患者ORR、DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同ECOG評(píng)分患者ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病理分期為Ⅲ期的患者ORR、DCR大于病理分期為Ⅳ期的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ECOG評(píng)分≤1分患者DCR大于ECOG評(píng)分≥2分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同特征患者ORR、DCR比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of ORR and DCR in patients with different characteristics

2.3 預(yù)后指標(biāo) 73例患者PFS為1～9個(gè)月，中位PFS為5個(gè)月，平均PFS為（5.2±2.0）個(gè)月；OS為3～19個(gè)月，中位OS為11個(gè)月，平均OS為（11.2±3.6）個(gè)月。

2.4 老年肺癌患者PFS、OS影響因素分析

2.4.1 單因素分析 不同性別、病理分期及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術(shù)史、吸煙史患者中PFS＞5.2個(gè)月、OS＞11.2個(gè)月者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡、病理類型、ECOG評(píng)分、治療線數(shù)、藥物劑量患者中PFS＞5.2個(gè)月、OS＞11.2個(gè)月者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 老年肺癌患者PFS、OS影響因素的單因素分析〔n（%）〕Table 2 Univariate analysis of influencing factors of PFS and OS in elderly patients with lung cancer

2.4.2 多因素Logistic回歸分析 以年齡（賦值：≥70歲=0，＜70歲=1）、病理類型（賦值：腺癌=1，鱗癌=2，腺鱗癌=3，小細(xì)胞癌=4）、ECOG評(píng)分（≥2分=0，≤1分=1）、三線治療（賦值：是=0，否=1）、藥物劑量（賦值：12 mg/d=1，10 mg/d=2，8 mg/d=3）為自變量，分別以PFS（賦值：＜5.2個(gè)月=0，≥5.2個(gè)月=1）、OS（賦值：＜11.2個(gè)月=0，≥11.2個(gè)月=1）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡〔β=-1.311，SE=0.605，Wald χ2=4.701，P=0.030，OR=0.270，95%CI（0.082，0.882）〕、三線治療〔β=-2.061，SE=0.872，Wald χ2=5.579，P=0.018，OR=0.127，95%CI（0.023，0.704）〕是老年肺癌患者PFS的影響因素。

2.5 安全性指標(biāo) 73例患者中，發(fā)生乏力27例（37.0%）、胃腸道反應(yīng)24例（32.9%）、出血8例（11.0%）、新發(fā)高血壓6例（8.2%）、蛋白尿5例（6.8%），給予降壓藥、抑酸護(hù)胃藥、促胃動(dòng)力藥及補(bǔ)氣血類中藥等相關(guān)處理后各癥狀均得到有效緩解。

3 討論

老年晚期肺癌患者的治療具有較高的挑戰(zhàn)性。對(duì)于無基因突變患者，臨床主要的治療方法為化療，但老年患者常合并心腦血管疾病、肝腎功能不全，因此不能耐受化療［7］。對(duì)于EGFR、ALK基因突變患者，常選用厄洛替尼、克唑替尼、阿法替尼、吉非替尼等諸多基因靶向藥物進(jìn)行治療，但會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，甚至部分患者治療前已經(jīng)有基因抵抗［8］。鑒于老年患者的化療不耐受及部分患者的基因抵抗，安羅替尼作為新的靶向治療藥物被研發(fā)上市，并先后獲批用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期軟組織肉瘤［9-10］。安羅替尼為酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、c-kit、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等可抑制血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的作用［11-12］。大量研究表明，安羅替尼在腎癌、食管癌、肺癌中具有較好的臨床療效［13-17］。本研究旨在分析安羅替尼治療老年肺癌患者的療效及患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，73例患者的ORR為8.2%，DCR為56.2%，低于HAN等［18］研究結(jié)果（ORR為9.2%、DCR為81.0%）；中位PFS為5個(gè)月，短于HAN等［18］研究結(jié)果（中位PFS為5.4個(gè)月）；中位OS為11個(gè)月，長(zhǎng)于HAN等［16］研究結(jié)果（中位OS為9.6個(gè)月）。分析原因，可能與以下因素有關(guān)：（1）研究對(duì)象不一致。本研究對(duì)象均為60歲以上老年患者，而HAN等［18］研究對(duì)象的平均年齡為（57.9±9.1）歲。（2）患者基礎(chǔ)身體情況及治療劑量不一致。本研究部分患者合并高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病，從而導(dǎo)致部分患者起始治療劑量較低；而HAN等［18］研究的起始劑量為12 mg。（3）治療線數(shù)不一致。本研究中一、二、三線治療者并存，而HAN等［18］納入的研究對(duì)象均為經(jīng)二線治療失敗的患者。（4）本研究為真實(shí)世界的回顧性研究，影響結(jié)果的因素繁多，而HAN等［18］通過控制變量平衡了很多影響因素，因此本研究結(jié)果可能受包括中醫(yī)藥治療在內(nèi)的多項(xiàng)因素的干擾。本研究結(jié)果還顯示，不同性別、年齡、病理類型、三線治療情況、藥物劑量及有無腦血管病、冠心病、糖尿病、高血壓、手術(shù)史、吸煙史患者ORR、DCR比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示安羅替尼治療老年肺癌患者的臨床療效不受上述因素的影響。但病理分期為Ⅲ期的患者ORR、DCR大于病理分期為Ⅳ期的患者，ECOG評(píng)分≤1分患者DCR大于ECOG評(píng)分≥2分患者，提示病理分期及一般健康狀態(tài)可能影響肺癌患者的疾病控制情況，從而影響臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，不同年齡、病理類型、ECOG評(píng)分、三線治療情況、藥物劑量患者中PFS＞5.2個(gè)月、OS＞11.2個(gè)月者占比比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示年齡、病理類型、ECOG評(píng)分、三線治療、藥物劑量可能是老年肺癌患者PFS、OS的影響因素；進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、三線治療是老年肺癌患者PFS的影響因素，即年齡≥70歲、三線治療是老年肺癌患者PFS的危險(xiǎn)因素，與顧偉國(guó)［19］研究結(jié)果相同。

本研究結(jié)果還顯示，73例患者中，37.0%發(fā)生乏力，32.9%發(fā)生胃腸道反應(yīng)，11.0%發(fā)生出血，8.2%發(fā)生新發(fā)高血壓，6.8%發(fā)生蛋白尿，給予降壓藥、抑酸護(hù)胃藥、促胃動(dòng)力藥及補(bǔ)氣血類中藥等相關(guān)處理后各癥狀均得到有效緩解，提示羅替尼的毒副作用較輕，且可控，其安全性較好。

綜上所述，接受安羅替尼治療的老年肺癌患者的ORR為8.2%，DCR為56.2%，平均PFS為5.2個(gè)月，平均OS為11.2個(gè)月；年齡≥70歲、三線治療是其PFS的危險(xiǎn)因素。但本研究尚存在一定局限性：本研究為單中心回顧性研究，納入指標(biāo)有限、樣本量較小，可能存在較大偏倚；此外，本研究未納入調(diào)整治療劑量的患者，研究結(jié)果的應(yīng)用具有一定限制。

作者貢獻(xiàn)：郭晶進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王正雨進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理；郭晶、何萍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；郭晶、王正雨進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。