小兒重型地中海貧血內(nèi)分泌功能與生長(zhǎng)發(fā)育情況分析

張旸，魏苗苗，劉金寶

惠州市第一人民醫(yī)院兒科，廣東 惠州 516000

地中海貧血是由遺傳的血紅蛋白基因突變或缺失而導(dǎo)致的溶血性貧血，是一種單基因遺傳性疾病[1]。輕型地中海貧血患兒臨床未出現(xiàn)明顯癥狀，無(wú)需進(jìn)行特殊治療，而中重型地中海貧血患兒則會(huì)在出生3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝脾腫大、黃疸、發(fā)育異常等癥狀[2]。重型地中海貧血患兒預(yù)后效果較差，需要進(jìn)行輸血治療維持其體內(nèi)血紅蛋白(Hb)濃度，進(jìn)而保證患兒正常生活狀態(tài)。近些年隨著輸血治療理念的不斷更新，為患兒采用高量輸血治療成為必然，但為患兒進(jìn)行高量輸血治療需密切配合規(guī)范去鐵，因?yàn)樵谥委熯^(guò)程中紅細(xì)胞不斷分解會(huì)使得鐵質(zhì)大量聚集，導(dǎo)致出現(xiàn)鐵過(guò)載，最終致使患兒組織臟器功能受損，出現(xiàn)心力衰竭、糖代謝紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重危及患兒生命安全[3-5]。隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，重型地中海貧血患兒鐵負(fù)荷及內(nèi)分泌功能研究愈加深入，這對(duì)于臨床規(guī)范輸血治療及去鐵治療、及早發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌異常并進(jìn)行積極干預(yù)、提升預(yù)后恢復(fù)效果均具有重要意義。地中海貧血患兒內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷顯著特征為發(fā)生早、癥狀晚，約35%的患兒在10歲時(shí)已經(jīng)發(fā)生內(nèi)分泌并發(fā)癥，并且部分2～9歲患兒存在內(nèi)分泌疾病，因此應(yīng)當(dāng)在10 歲前監(jiān)測(cè)兒童生長(zhǎng)發(fā)育及內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥，盡早發(fā)現(xiàn)并積極治療[6-7]。隨著地中海貧血患兒生存期延長(zhǎng)，臨床治療愈發(fā)重視諸如發(fā)育落后、性發(fā)育遲緩等內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥。本研究旨在探討小兒重型地中海貧血內(nèi)分泌功能與生長(zhǎng)發(fā)育情況，為患兒的臨床診療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2018 年5 月至2021年1月惠州市第一人民醫(yī)院收治的重型地中海貧血患兒62例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)診斷確診為重型地中海貧血[8]；②長(zhǎng)期接受高量輸血治療者；③臨床資料完整；④患兒家屬均知曉此研究，且同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②既往明確診斷內(nèi)分泌疾??；③合并其他血液疾病；④?chē)?yán)重心臟、肝、腎功能異常；⑤嚴(yán)重精神、意識(shí)障礙。62例患者中男性35例，女性27例；年齡3～16歲，平均(6.82±3.07)歲；發(fā)病年齡平均(1.05±0.28)歲；輸血治療時(shí)間平均(6.47±1.49)年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè) 統(tǒng)一對(duì)所有患兒身高及體質(zhì)量進(jìn)行測(cè)量，采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的Z 評(píng)分方法評(píng)估所有患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，所包含的指標(biāo)為年齡別身高Z值(HAZ)、年齡別體質(zhì)量Z值(WAZ)。其中，Z 值=(測(cè)量數(shù)值-參考值中位數(shù))/參考值標(biāo)準(zhǔn)差。若患兒發(fā)育遲緩則表現(xiàn)為HAZ 值＜參考身高中位數(shù)減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(HAZ＜-2)；患兒低體質(zhì)量表現(xiàn)為WAZ值＜參考體質(zhì)量中位數(shù)減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(WAZ＜-2)。

1.2.2 內(nèi)分泌功能監(jiān)測(cè) 于清晨時(shí)間采集所有患兒空腹靜脈血，采用邁瑞B(yǎng)C-6800 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀對(duì)各血液Hb 水平進(jìn)行檢測(cè)；采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)各患兒血清鐵蛋白(SF)、甲狀腺功能[包括超敏促甲狀腺素(s-TSH)、游離甲狀腺素(FT4)降低，游離三碘甲狀腺素(FT3)]及性激素水平[包括促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、睪酮(T)、孕酮(P)]。上述所有檢測(cè)步驟需由專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格按照規(guī)章制度完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩兩比較采用t 檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析法進(jìn)行。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重型地中海貧血患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況 62例重型地中海貧血患兒的HAZ值為-1.69±1.37，WAZ值為-0.77±0.86；37.10%(23/62)的患兒HAZ 值＜-2，說(shuō)明較多患兒存在發(fā)育遲緩；8.06% (5/62)的患兒WAZ值＜-2，說(shuō)明部分患兒存在低體質(zhì)量；6.45%(4/62)的患兒HAZ、WAZ 值均＜-2，說(shuō)明少數(shù)患兒存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

2.2 影響重型地中海貧血患兒生長(zhǎng)發(fā)育的因素 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，重型地中海貧血患兒的年齡、SF與其HAZ值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.430，P＜0.05)，說(shuō)明患兒的年齡越大、SF 水平越高，其生長(zhǎng)發(fā)育越遲緩；研究結(jié)果顯示，7 例10 周歲以上患兒的SF 水平為(4 043.56±1 015.32)ng/mL，明顯高于10歲以下患兒的(2 270.68±551.39)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.536，P＜0.05)。重型地中海貧血患兒的Hb 與其HAZ 值呈正相關(guān)(r=0.483，P＜0.05)，說(shuō)明患兒的Hb 水平越低，其生長(zhǎng)發(fā)育越遲緩。各種因素對(duì)重型地中海貧血患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響見(jiàn)圖1。

圖1 各種因素對(duì)重型地中海貧血患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

2.3 重型地中海貧血患兒的甲狀腺功能 7例10周歲以上的患兒中，14.29%(1/7)的患兒存在甲狀腺功能減退，即s-TSH、FT4水平降低，F(xiàn)T3水平正常。

2.4 重型地中海貧血患兒的性激素水平 7例10周歲以上的患兒中，57.14%(4/7)的患兒存在性發(fā)育不良，即LH、E2、FSH、T 及P 水平低于正常值；其中，66.67%(2/3)的男性患兒存在性發(fā)育不良，50.00%(2/4)的女性患兒存在性發(fā)育不良。

3 討論

重型地中海貧血會(huì)嚴(yán)重影響患兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育，且對(duì)患兒生活質(zhì)量造成不可忽視的影響，在患兒生長(zhǎng)過(guò)程中若不能及時(shí)進(jìn)行積極有效的干預(yù)治療，患兒往往會(huì)在5 歲前死亡[9]。重型地中海貧血會(huì)致使患兒Hb成分遭到破壞，導(dǎo)致心臟、肝腎及胰腺等器官中蓄積大量的鐵蛋白，因此，在治療過(guò)程中需進(jìn)行長(zhǎng)期高量輸血治療，以此保證患兒相對(duì)正常的Hb 濃度及正常生長(zhǎng)發(fā)育，但這又會(huì)導(dǎo)致患兒體內(nèi)鐵負(fù)荷進(jìn)一步增加，器官受損更為嚴(yán)重[10-11]。若為患兒進(jìn)行輸血治療的同時(shí)不進(jìn)行祛鐵操作，患兒則會(huì)因鐵負(fù)荷過(guò)量而出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育停滯、肝硬化、糖尿病、心功能衰竭等惡性并發(fā)癥，尤其是心臟病變影響最為嚴(yán)重，是造成患兒死亡的最主要原因[12-13]。

近些年，隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件的逐步改善，重型地中海貧血治療方案愈加規(guī)范化，越來(lái)越多的患兒能夠接受規(guī)范輸血及祛鐵治療，患兒經(jīng)過(guò)治療后生存期明顯延長(zhǎng)，但相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率率并未出現(xiàn)明顯降低，其中患兒身材矮小、發(fā)育遲滯、內(nèi)分泌異常等并發(fā)癥發(fā)生率居高不下，生存質(zhì)量未得到明顯改善[14-15]。隨著患兒生存期延長(zhǎng)且逐步進(jìn)入青春期階段，其生存狀態(tài)及生活質(zhì)量受到廣泛關(guān)注，生長(zhǎng)發(fā)育及內(nèi)分泌功能成為臨床醫(yī)務(wù)人員及科研工作者的研究重點(diǎn)。本研究顯示，37.10% (23/62)的患兒存在發(fā)育遲緩，8.06% (5/62)的患兒存在低體質(zhì)量，6.45%(4/62)的患兒存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，這一情況表明雖然眾多國(guó)內(nèi)外重型地中海貧血治療相關(guān)研究指出患兒必須接受規(guī)律的高量輸血以維持機(jī)體需求，但我國(guó)部分地區(qū)存在經(jīng)濟(jì)發(fā)展落后、血源供應(yīng)不足的問(wèn)題，加之患兒家庭規(guī)范治療意識(shí)差，使該類(lèi)地區(qū)患兒未能接受有效治療，出現(xiàn)了生長(zhǎng)發(fā)育落后等相關(guān)并發(fā)癥。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，重型地中海貧血患兒的年齡、SF 水平與其HAZ值呈負(fù)相關(guān)，且10 周歲以上患兒的SF 水平明顯高于10歲以下患兒，說(shuō)明患兒的年齡越大、SF水平越高，其生長(zhǎng)發(fā)育越遲緩，其原因可能為治療需長(zhǎng)期進(jìn)行高量輸血導(dǎo)致患兒體內(nèi)鐵日益增加，雖然在同步為患兒進(jìn)行去鐵治療，但多數(shù)患兒存在去鐵藥用量不足的問(wèn)題，治療時(shí)間越長(zhǎng)則體內(nèi)鐵沉積越多，生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)低于同齡人。

重型地中海貧血患兒下丘腦－垂體－性腺軸及下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能極易受鐵超載影響，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的游離鐵堆積于垂體、下丘腦、甲狀腺等部位，會(huì)造成患兒內(nèi)分泌功能障礙或紊亂，進(jìn)一步引起激素水平下降[16-17]。本研究顯示，7例10周歲以上的患兒中，14.29%(1/7)的患兒存在甲狀腺功能減退，即s-TSH、FT4水平降低，F(xiàn)T3水平正常；57.14%(4/7)的患兒存在性發(fā)育不良，即LH、E2、FSH、T及P水平低于正常值，這說(shuō)明鐵過(guò)載會(huì)在一定程度上降低重型地中海貧血患兒血清甲狀腺激素水平及性激素水平，并提高了甲狀腺功能減退、性發(fā)育不良等并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜上所述，重型地中海貧血患兒往往存在內(nèi)分泌功能異常、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等情況，且生長(zhǎng)發(fā)育遲緩與患兒的年齡、鐵過(guò)載及不規(guī)范輸血治療有一定相關(guān)性。臨床密切監(jiān)測(cè)患兒的內(nèi)分泌功能及生長(zhǎng)發(fā)育情況，根據(jù)患兒的實(shí)際情況及生長(zhǎng)速度，進(jìn)一步規(guī)范、調(diào)整輸血及去鐵治療，并及早采取針對(duì)性干預(yù)治療措施，對(duì)提高患兒的生存質(zhì)量有重要意義。