miRNA-155在心血管疾病中的作用進(jìn)展

李寧 綜述 韋傳東 審校

1.桂林醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 桂林 541000

微小RNA(miRNA，miRs)是一組19～25 nt的非編碼RNA，通過(guò)基因表達(dá)水平和/或基因簇沉默參與許多細(xì)胞形成過(guò)程，包括增殖、分化、凋亡和代謝[1]。成熟的microRNA 一般存在兩個(gè)亞型，即microRNA-3p和microRNA-5p；其中microRNA-3p 亞型的3p 表示從前體的3'端修飾而來(lái)，microRNA-5p 亞型的5p 表示從前體的5'端修飾而來(lái)，兩者沒(méi)有明顯的表達(dá)差異。miR-155 是典型的多功能miRNA，也存在microRNA-3p和microRNA-5p兩種亞型，在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能中起著至關(guān)重要的作用，包括炎癥、造血作用、免疫反應(yīng)和病毒感染[2]。miR-155 由非編碼RNA(ncRNA)基因BIC 編碼并共表達(dá)，并且在活化的B 細(xì)胞和T細(xì)胞以及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中高表達(dá)[3]。miR-155 的失調(diào)在多種心血管疾病中起重要作用，例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肥厚的心臟重塑、心力衰竭、糖尿病性心肌病、急性心肌梗塞。本文將就miR-155在心血管疾病中的作用及進(jìn)展做簡(jiǎn)要的綜述。

1 miRNA-155 參與調(diào)控心血管細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程

miRNA-155 在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞中表達(dá)豐富，在維持血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞之間的相互作用主要通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)衍生的NO/可溶性鳥(niǎo)苷基環(huán)化酶(sGC)信號(hào)途徑，其在調(diào)節(jié)血管功能中起關(guān)鍵作用。eNOS的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病的發(fā)展[2]。eNOS 是miR-155 的直接靶標(biāo)，miR-155 通過(guò)與其3'-UTR 結(jié)合而降低eNOS mRNA 的穩(wěn)定性，從而下調(diào)了eNOS 的表達(dá)。抑制miR-155可防止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的eNOS表達(dá)下調(diào)，NO 生成減少以及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。辛伐他汀通過(guò)抑制MVA-GGPP-RhoA 信號(hào)途徑降低miR-155表達(dá)[4]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要肽激素，在血管收縮和調(diào)節(jié)腎鈉重吸收中起作用，并且還充當(dāng)血管和心臟細(xì)胞的有效生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子[5]。細(xì)胞中的miR-155過(guò)表達(dá)減弱了AngⅡ誘導(dǎo)的α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA，產(chǎn)生成肌纖維細(xì)胞)的表達(dá)[6]。成纖維細(xì)胞表型分化為成肌纖維細(xì)胞是許多血管疾病，例如高血壓，再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)中的關(guān)鍵步驟[7]。因此，抑制miR-155可能是改善心血管疾病發(fā)展過(guò)程的一種新的治療方法。

2 miRNA-155與心血管疾病

2.1 高血壓 腎素-血管緊張素系統(tǒng)及其效應(yīng)分子血管緊張素Ⅱ在調(diào)節(jié)生理反應(yīng)(例如動(dòng)脈血管收縮、血壓、醛固酮生成和腎功能)中起重要作用。研究表明，血管緊張素Ⅱ的大多數(shù)生理作用是由AT1R 介導(dǎo)的，AT1R 是miR-155 靶標(biāo)，miR-155 在翻譯上抑制平滑肌細(xì)胞中AT1R 的表達(dá)。AT1R 激活誘導(dǎo)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAP 激酶)，以刺激成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞肥大和細(xì)胞凋亡。miR-155介導(dǎo)的AT1R的翻譯抑制可能在心血管疾病中起作用[8]。研究表明，高血壓患者和成年自發(fā)性高血壓患者中miR-155 的表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照者，miR-155 可能在血壓升高中起積極作用[9]。miR-155與血管緊張素Ⅱ-1型受體顯著相關(guān)，miR-155可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)血壓[10]。研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)靶向FOXO3a參與調(diào)節(jié)妊娠高血壓。miR-155水平的下調(diào)可作為治療孕婦高血壓的治療手段[11]。以上研究表明，miR-155抑制劑可能是高血壓相關(guān)疾病的重要調(diào)節(jié)劑。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種高度流行的慢性炎癥性疾病，炎癥在整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用[12]。miR-155 在體外調(diào)節(jié)與多種細(xì)胞類型炎癥相關(guān)的基因表達(dá)，并在體內(nèi)影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中有高診斷價(jià)值[13]。AKT1是血管重塑和動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中平滑肌細(xì)胞存活的主要調(diào)節(jié)因子，也是miR-155-5p的直接靶基因。miR-155-5p通過(guò)與靶標(biāo)基因3'-UTR結(jié)合以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)，抑制了血管平滑肌細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[14]。SIRT1 充當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)，并通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的分泌而關(guān)鍵地參與調(diào)節(jié)與炎癥有關(guān)的疾病[15]。miR-155直接靶向SIRT1，且miR-155通過(guò)SIRT1/FoxO-1/p53/p21途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和增殖。miR-155 的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致TNF-α觸發(fā)的SIRT1 表達(dá)降低和內(nèi)皮細(xì)胞衰老受損[16]。研究表明，NF-α誘導(dǎo)的miR-155 通過(guò)靶向其轉(zhuǎn)錄本抑制sGCβ1表達(dá)，從而抑制sGC/cGMP 途徑，且sGC/cGMP軸功能異常會(huì)導(dǎo)致VSMC的表型改變并損害血管舒張。目前的數(shù)據(jù)支持miR-155 是脈管系統(tǒng)中eNOS、sGCβ1和PKG1的負(fù)調(diào)節(jié)劑，是動(dòng)脈粥樣硬化和先兆子癇的常見(jiàn)治療靶標(biāo)[17]。也有研究表明，miR-155 可以在動(dòng)脈粥樣硬化階段增強(qiáng)或抑制病變的形成，其在早期和晚期動(dòng)脈粥樣硬化中具有相反的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，miR-155 通過(guò)抑制Csf1r 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增殖來(lái)減少病變巨噬細(xì)胞的含量，從而抑制了病變的形成[18]。在晚期動(dòng)脈粥樣硬化中，miR-155 介導(dǎo)的Bcl6 抑制通過(guò)增加RhoA 活性而抑制了胞吞作用，從而促進(jìn)了壞死核心的形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[19]。miR-155 靶向CARHSP1 通過(guò)miR-155-CARHSP1-TNF-α通路的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)緩解慢性炎癥和泡沫細(xì)胞形成，從而減輕了動(dòng)脈粥樣硬化[20]。miR-155可通過(guò)靶向抑制Bmal1誘導(dǎo)EC凋亡和炎癥反應(yīng)，削弱動(dòng)脈舒張功能，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。miR155缺失通過(guò)增加Akt磷酸化和FOXO3a降解來(lái)降低血管鈣化，從而減少鈣化培養(yǎng)基誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡[22]。研究表明，冠狀動(dòng)脈疾病患者的尿源性細(xì)胞外囊泡(uEV)中miR-155 增加。隨著冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展，uEV濃度降低，miR-155 與疾病進(jìn)展和消退有關(guān)[23]。miR-155的敲低會(huì)阻礙CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力，抑制CD4+T細(xì)胞中的miR-155可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[24]。上述研究從不同方面分析了miR-155在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，miR-155 表達(dá)可以進(jìn)一步用作疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的潛在預(yù)后指標(biāo)，其治療作用需進(jìn)一步討論。

2.3 心肌損傷/修復(fù) miRNA-155在心臟纖維化的心肌細(xì)胞中上調(diào)，miR-155 抑制劑通過(guò)靶向erythroid-2，顯著逆轉(zhuǎn)膠原蛋白I和α-SMA 的表達(dá)水平，減少氧化應(yīng)激相關(guān)分子的積累，并通過(guò)增強(qiáng)Nrf2/HO-1 信號(hào)通路來(lái)預(yù)防線粒體損傷和心肌細(xì)胞凋亡，從而改善糖尿病性心肌纖維化。這種機(jī)制可能有助于開(kāi)發(fā)新的靶標(biāo)，以預(yù)防糖尿病患者的心臟纖維化[25]。miR-155-5p 通過(guò)在體外與3'UTR 結(jié)合直接靶向S1PR1。miR-155-5p 調(diào)節(jié)了SOCS1/STAT3 途徑，而miR-155-5p/SOCS1/STAT3途徑的激活促進(jìn)了風(fēng)濕性心臟病引起的瓣膜損傷。抑制該途徑可以減弱這種損害的進(jìn)程[26]。擴(kuò)張型心肌病患者miR-155血漿水平?jīng)]有異常?？赡苁莔iRNA的定位充分，無(wú)法在血漿中檢測(cè)到任何心肌水平的變化，需進(jìn)一步研究[27]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎期間，心臟組織和CD4+T細(xì)胞中miRNA-155 高度升高[28]。在人類和易感小鼠的急性心肌炎期間，miR-155均被上調(diào)，并且對(duì)miR-155的抑制作用減弱了小鼠急性心肌炎期間巨噬細(xì)胞的心臟浸潤(rùn)，并減少了心肌損害[29]。與擴(kuò)張型心肌病患者相比，炎癥性心肌病患者的血漿中miR-155的血藥濃度明顯更高，并且miR-155可以作為診斷炎癥性心肌病的新型生物標(biāo)志物[30]。研究表明，慢性酒精攝入大鼠的心臟功能減弱，miR-155-5p的上調(diào)通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)信號(hào)通路中改善心肌胰島素抵抗。miR-155可能作為酒精性心臟病的一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)[31]。因此，有必要更好地了解miR-155在心肌炎癥中的病理生理意義。

2.4 心律失常：房顫 房顫在外膜活化，血管炎癥和新內(nèi)膜形成的確定中具有重要作用。miR-155-5p可通過(guò)調(diào)節(jié)eNOS的表達(dá)和NO的產(chǎn)生而參與房顫的發(fā)病過(guò)程[32]。miR-155使AT1R表達(dá)降低也導(dǎo)致AngⅡ誘導(dǎo)的房顫的表型分化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件顯著減少。由于miRNA-155還參與其他功能，例如控制炎癥引起的組織損傷以及體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，因此在心血管疾病的診斷和治療方面，miRNA-155可能比常用的AngⅡ受體拮抗劑更具優(yōu)勢(shì)[6]。I型Ca2+電流(ICa,L)密度的降低是房顫(AF)電重構(gòu)的一個(gè)標(biāo)志。研究表明，通過(guò)靶向鈣通道的α1c亞基(CACNA1C)，在陣發(fā)性房顫患者的aCMs 中，miR-155 的表達(dá)水平升高，而CACNA1C 的表達(dá)水平降低。aCMs 中miR-155 表 達(dá)的增加足以降低ICa,L的密度和潛在的電子重構(gòu)。抑制miR-155 可抑制房顫中ICa,L 相關(guān)的電重構(gòu)，可能構(gòu)成一種新的靶向電重構(gòu)的抗AF方法[33]。

2.5 心力衰竭/心肌肥厚 心臟肥大即心肌的增厚，是對(duì)物理刺激或病理?yè)p傷的一種補(bǔ)償性反應(yīng)。這些病理重塑反應(yīng)通常伴有纖維化、泵衰竭、心肌細(xì)胞變性和凋亡，最終可能導(dǎo)致心力衰竭和猝死[34]。miR-155 的功能獲得性突變加劇了心肌肥大，而功能喪失的突變則改善了心肌肥大，miR-155 可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)展[35]。miR-155 通過(guò)下調(diào)AGTR1 并抑制由AGTR1 激活的血管緊張素Ⅱ-AGTR 1 和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)通路來(lái)改善心臟肥大[36]。miR-155是病理性心肌細(xì)胞肥大的誘導(dǎo)劑，并提示抑制內(nèi)源性miR-155可能具有抑制心臟肥大和心力衰竭的臨床潛力。miR-155的基因缺失可防止小鼠發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭，并顯著延長(zhǎng)其壽命[35]。研究表明，人參皂苷Rb1可減輕AngⅡ誘導(dǎo)的體內(nèi)心肌肥厚、心臟炎癥和全身炎癥。人參皂苷Rb1 抑制肥厚性脂多糖(LPS)或AngⅡ刺激的巨噬細(xì)胞中促增殖性microRNA-155 的表達(dá)。IL-6 是一種在心臟中具有促肥厚功能的炎癥介質(zhì)，在活化的巨噬細(xì)胞中，miR-155部分負(fù)責(zé)Rb1對(duì)IL-6 產(chǎn)生的抑制作用[37]。研究表明，心力衰竭(HF)患者的g蛋白偶聯(lián)受體18(GPR18)和E26轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子2(ETS2)的表達(dá)水平均顯著增加，miR-155 的表達(dá)水平與健康對(duì)照相比顯著降低。miR-155 可能通過(guò)靶向和調(diào)節(jié)GPR18 促進(jìn)細(xì)胞活力并抑制HF 細(xì)胞凋亡[38]。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定miR-155作為心臟肥大的重要靶標(biāo)的作用，抑制miR-155可能成為預(yù)防心臟肥大和心力衰竭的有效治療方法。

2.6 心肌梗塞 在心肌梗塞的過(guò)程中，心臟成纖維細(xì)胞在心臟修復(fù)中起著重要作用，它的增殖可防止心臟破裂。miR-155抑制了成纖維細(xì)胞的增殖并增加了成纖維細(xì)胞的炎癥，導(dǎo)致心肌梗死后心臟修復(fù)受阻[39]。Sos1 是miR-155 的新靶基因，miR-155 模擬物通過(guò)下調(diào)Sos1 表達(dá)來(lái)抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖[40]。敲除心臟成纖維細(xì)胞中的miR-155 可以通過(guò)靶向TP53INP1抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖及其分化為成肌纖維細(xì)胞，并減少了膠原蛋白的沉積，改善了心臟重塑，這可能是心臟重塑的一種新型治療策略[41]。Cab39是miR-155-5p 的直接靶標(biāo)基因，對(duì)miR-155-5p 的抑制(部分通過(guò)Cab39/AMPK 信號(hào)通路)通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)使衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞再生，并為梗塞后老年心臟的保護(hù)作用提供了候選靶點(diǎn)[42]。miR-155抑制劑有可能成為心肌梗死相關(guān)不良事件的治療劑。

2.7 心源性猝死 miR-155 是最具特征的miRNAs 之一，由位于21 號(hào)染色體上的miR-155 宿主基因(MIR155HG)編碼。MIR155HG 內(nèi)含子區(qū)域的一個(gè)4 bp的indel多態(tài)性(rs72014506)在中國(guó)人群中與心源性猝死易感性有功能相關(guān)，可能是心源性猝死診斷和預(yù)防的潛在遺傳標(biāo)志物。rs72014506 下調(diào)了MIR155HG 和miR-155 的表達(dá)。考慮到rs72014506(AGAG)與rs72014506 的變化可能與POU2F1 結(jié)合位點(diǎn)，POU2F1 的結(jié)合可能與MIR155HG/miR-155 的抑制相關(guān)，可能最終降低心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

3 展望

miR-155是一種具有多種功能的典型miRNA，可通過(guò)靶向多種基因同時(shí)調(diào)節(jié)眾多的生物學(xué)過(guò)程。miR-155 的抑制或者過(guò)度表達(dá)對(duì)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、部分心肌病、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等心血管疾病有不同的影響。因此，更好地了解miRNA-155 及其靶基因之間的關(guān)系將會(huì)開(kāi)發(fā)更有效的療法。有可能將miRNA-155 模擬或拮抗劑用作心血管疾病新型治療工具。