清營(yíng)化瘀顆粒聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重癥缺血性腦卒中患者腸道菌群及免疫功能的影響

譚曉輝，張維佳

上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200082

缺血性腦卒中屬于我國(guó)發(fā)病率、致殘率、病死率較高的疾病類型，且近年的發(fā)病率趨于升高，對(duì)民眾生命健康造成了威脅[1]。胃腸道為機(jī)體最大免疫器官，但受疾病應(yīng)激因素或神經(jīng)功能缺損因素等多方面因素的影響，患者自主進(jìn)食能力下降甚至喪失，此外，患者還常合并胃腸道缺血性疾病或激素分泌失調(diào)性疾病，因此多數(shù)重癥缺血性腦卒中患者往往處于高風(fēng)險(xiǎn)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，患者身患重癥加之營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳，將增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的常見(jiàn)因素[2]。營(yíng)養(yǎng)支持為重癥缺血性腦卒中患者重要的輔助治療方案，持續(xù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸注可促進(jìn)患者體能及免疫機(jī)能提升，對(duì)于促進(jìn)病情康復(fù)具有重要意義，但實(shí)踐運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)，單純?cè)缙谀c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)改善患者營(yíng)養(yǎng)功能效果不理想。有研究顯示，缺血性腦卒中的發(fā)病會(huì)對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境與免疫功能造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變、腸道菌群紊亂，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后康復(fù)[3-4]。本研究旨在探究以清營(yíng)化瘀顆粒聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在改善重癥缺血性腦卒中患者免疫功能及腸道菌群中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2019 年1 月至2020 年12 月上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的80 例重癥缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組與對(duì)照組，每組40 例，兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及其家屬知情同意；②患者均為首次發(fā)??；③患者均符合疾病最新診療指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；④經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為重癥缺血性腦卒中；⑤發(fā)病至就診時(shí)間為48 h 內(nèi)；⑥未合并腦腫瘤或腦出血。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤者；②有自身免疫性疾病、癲癇、顱內(nèi)感染、腦積水患者；③存在重要器官嚴(yán)重功能障礙者；④患有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證或不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療。首先患者均放置鼻胃管，選擇華瑞制藥有限公司生產(chǎn)的瑞能免疫性制劑開(kāi)展腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，以25 mL/h的初始泵注速度實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，3 d內(nèi)的蛋白目標(biāo)為1.5 g/(kg·d)，3 d內(nèi)目標(biāo)熱卡為104.6 kJ/(kg·d)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，控制任意血糖水平≤11.1 mmol/L，治療期間評(píng)估機(jī)體耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)情況，依據(jù)胃殘留量調(diào)整營(yíng)養(yǎng)液泵注速度，并發(fā)嘔吐、腹瀉、誤吸等癥狀時(shí)必要時(shí)減緩流速或暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，或予以更改腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑類型，方案更改后3 d內(nèi)仍無(wú)法耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者，則予以腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。研究組患者在早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用清營(yíng)化瘀顆粒。方劑組成：益母草、紫草、赤芍、水牛角片、甘草等。生產(chǎn)廠家：上海練塘藥業(yè)有限公司，批號(hào)：Z05050567，規(guī)格：11 g/包)口服，1包/次，2次/d。兩組患者均治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)腸道菌群：采用腸道菌群糞便涂片法，記錄并比較兩組患者治療前后的乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌等不同腸道細(xì)菌量；(2)腸道黏膜屏障指標(biāo)：所有患者抽取靜脈血5 mL，采用腸道屏障生化指標(biāo)分析系統(tǒng)酶法記錄并比較兩組患者治療前后的血清D-乳酸、內(nèi)毒素水平、采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(I-FABP)水平；(3)炎癥因子指標(biāo)：采用比濁法記錄并比較兩組患者治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；(4)免疫功能指標(biāo)：采用六式細(xì)胞儀測(cè)定記錄并比較兩組患者治療前后白細(xì)胞DR 抗原(HLA-DR)水平，免疫比濁法測(cè)定血清免疫球蛋白，包括IgM、IgA、IgG。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的不同腸道菌群數(shù)量比較 治療前兩組患者的不同腸道菌群數(shù)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量較治療前增加，腸桿菌、腸球菌的數(shù)量較治療前減少，且研究組患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯多于對(duì)照組，腸桿菌、腸球菌的數(shù)量明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的不同腸道菌群數(shù)量比較(，×107cfu/g)

表2 兩組患者治療前后的不同腸道菌群數(shù)量比較(，×107cfu/g)

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的D-乳酸、內(nèi)毒素、I-FABP指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的D-乳酸、內(nèi)毒素、I-FABP 指標(biāo)水平均較治療前降低，且研究組患者治療后的D-乳酸、內(nèi)毒素、I-FABP指標(biāo)水平均較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障指標(biāo)比較()

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較 治療前兩組患者各炎癥因子指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PCT、hs-CRP、IL-10、TNF-α 指標(biāo)水平均較治療前降低，且研究組患者治療后的PCT、hs-CRP、IL-10、TNF-α 水平均較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較()

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較()

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的免疫功能水平比較 治療前兩組患者的各免疫功能指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IgM、IgA、IgG水平較治療前升高，HLA-DR陽(yáng)性率高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后研究組患者的的IgM、IgA、IgG 水平均較對(duì)照組顯著升高，HLA-DR陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的免疫功能水平比較()

表5 兩組患者治療前后的免疫功能水平比較()

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

重癥缺血性腦卒中患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷，常會(huì)影響自主神經(jīng)與內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)?；颊咴谂R床上表現(xiàn)為胃酸分泌異常、胃動(dòng)力下降、腸道酸堿失衡等胃腸道功能紊亂癥狀，同時(shí)多伴有腸道菌群結(jié)構(gòu)的失衡，由此可導(dǎo)致患者吸收與消化功能的進(jìn)一步降低，增加患者并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)?；颊唛L(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取不足，將導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低，感染風(fēng)險(xiǎn)加大，嚴(yán)重影響預(yù)后[5]。近年來(lái)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療在維護(hù)腸道功能與調(diào)節(jié)腸道菌群方面發(fā)揮了一定治療作用，在改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、減少并發(fā)癥等方面獲益顯著，但單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療往往效果仍不能滿意。分析其原因：缺血性腦卒中發(fā)生會(huì)誘發(fā)局部神經(jīng)炎性反應(yīng)，其外周免疫穩(wěn)態(tài)被打破，致使腸道內(nèi)菌群構(gòu)成比也發(fā)生明顯改變，且患者病情越重，菌群失調(diào)也越為嚴(yán)重，從而腸道黏膜屏障功能也呈現(xiàn)顯著降低趨勢(shì)[6]。臨床不斷探究以尋求維持缺血性腦卒中患者腸道功能穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)腸道優(yōu)勢(shì)菌群增加的有效策略。

清營(yíng)化瘀顆粒為奚九一教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的方劑，其主要成分包括益母草、紫草、赤芍、水牛角片、甘草等，以往臨床多用于下肢深靜脈血栓治療，其中紫草、赤芍、水牛角片為寒涼藥物，具有清營(yíng)涼血功效，益母草清熱解毒、利水消腫，以甘草調(diào)和具有涼血化瘀效果，有利于祛除缺血部位的淤阻，使其恢復(fù)通暢[7]。為進(jìn)一步發(fā)揮清營(yíng)化瘀顆粒治療價(jià)值，本次研究將其運(yùn)用于重癥缺血性腦卒中患者治療中，并探究聯(lián)合清營(yíng)化瘀顆粒治療14 d 后，患者腸道菌群及免疫功能變化。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者不同腸道菌群數(shù)量、腸道黏膜屏障指標(biāo)水平、炎癥因子指標(biāo)水平、免疫功能指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量較治療前增加，腸桿菌、腸球菌的數(shù)量較治療前減少，且研究組腸道菌群中乳酸桿菌數(shù)量、雙歧桿菌數(shù)量、腸桿菌數(shù)量、腸球菌數(shù)量均較對(duì)照組顯著減少；兩組D-乳酸、內(nèi)毒素、I-FABP 指標(biāo)水平均較治療前降低，研究組較對(duì)照組顯著降低；兩組患者PCT、hs-CRP、IL-10、TNF-α指標(biāo)水平均較治療前降低，研究組低于對(duì)照組；兩組患者的IgM、IgA、IgG 指標(biāo)水平較治療前升高，HLADR 陽(yáng)性率高于治療前，研究組免疫功能指標(biāo)中IgM、IgA、IgG指標(biāo)水平、HLA-DR 陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，提示聯(lián)合清營(yíng)化瘀顆粒治療的患者可有效調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群，從而減輕腸道炎性反應(yīng)，進(jìn)而提高腸道黏膜屏障功能及腸道免疫功能，對(duì)于維持腸道功能穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)患者康復(fù)具有重要臨床價(jià)值。分析其原因：多數(shù)血管性疾病的發(fā)生與邪、淤有密切關(guān)聯(lián)，主因?yàn)樾埃蛐爸掠?，繼而發(fā)生缺血性疾病，因此治療應(yīng)以祛邪化瘀為原則，但在實(shí)踐治療中發(fā)現(xiàn)，諸多活血化瘀類藥物使用后能夠有效改善機(jī)體血液循環(huán)狀態(tài)，但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生淤阻性疾病的患者而言，收效往往不滿意。重癥缺血性腦卒中患者急性期以毒邪和熱邪侵襲為主，以涼血瀉淤、清熱解毒為原則治療，勢(shì)必獲得滿意療效，因此本次研究采用清營(yíng)化瘀顆粒治療獲得比較滿意的療效[8]。此外，秉承胃氣以降為順原則，清營(yíng)化瘀顆粒中還加入芒硝、大黃等通腑瀉下類藥物，能夠改善腸道瘀滯狀態(tài)，促進(jìn)有害致病毒素與致病菌排出，減少腸道內(nèi)有害物質(zhì)蓄積，避免腸道菌群移位。清營(yíng)化瘀顆粒中的某些成分還能夠有效調(diào)節(jié)血栓素B2與前列腺素I2平衡關(guān)系，保證腸道血流灌注，從而促進(jìn)腸道快速建立腸道黏膜屏障，減少內(nèi)毒素入侵。

綜上所述，重癥缺血性腦卒中患者運(yùn)用清營(yíng)化瘀顆粒聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可調(diào)整患者的腸道菌群、減輕腸道炎性反應(yīng)、提高腸道黏膜屏障功能和腸道免疫功能。