預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃對(duì)cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者免疫功能及預(yù)后的影響

韓曉剛，孟慶杰，劉向華，印玉龍，趙昕輝，張浩萌，呂勇剛

西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院甲乳外科，陜西 西安 710018

甲狀腺微小乳頭狀癌是指1 cm 以下的特殊類型甲狀腺癌，其發(fā)生原因與碘缺乏、激素慢性刺激等因素有關(guān)[1]。而橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，臨床常表現(xiàn)為彌漫性甲狀腺腫大，其發(fā)病機(jī)制可能是機(jī)體免疫耐受遭受破壞，產(chǎn)生針對(duì)自體甲狀腺的免疫應(yīng)答反應(yīng)[2]。目前手術(shù)切除是臨床治療甲狀腺微小乳頭狀癌的首選方案，但由于甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，因此在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量保留甲狀腺組織。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺微小乳頭狀癌復(fù)發(fā)率增高的危險(xiǎn)因素之一，并且有部分淋巴結(jié)陰性(cN0)患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，然而臨床上是否給予預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃仍存在一定爭(zhēng)議[3]。對(duì)此，本研究旨在探討預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃對(duì)cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年12 月至2020年12 月西安市第三醫(yī)院收治的200 例cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合甲狀腺微小乳頭狀癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；伴有橋本甲狀腺炎；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；病灶均處于單側(cè)；臨床資料完整且已接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他免疫系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤者；有頸部手術(shù)史者；合并其他甲狀腺疾病者。將59 例實(shí)施患側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除手術(shù)治療者納入對(duì)照組，141 例聯(lián)合實(shí)施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的手術(shù)治療者納入觀察組。對(duì)照組患者中男性17 例，女性42 例；年齡27～55 歲，平均(41.16±9.77)歲；病程6～20 個(gè)月，平均(12.81±3.44)個(gè)月；腫瘤直徑0.3～1.0 cm(患者存在多個(gè)病灶時(shí)以最大腫瘤計(jì)算)，平均(0.62±0.18)cm；病灶個(gè)數(shù)：＜3個(gè)25例，≥3 個(gè)34 例。觀察組患者中男性39例，女性102例；年齡28～54 歲，平均(40.47±9.02)歲；病程7～21 個(gè)月，平均(13.62±3.97)個(gè)月；腫瘤直徑0.3～1.0 cm，平均(0.65±0.21)cm；病灶個(gè)數(shù)：＜3個(gè)60例，≥3個(gè)81例。兩組患者的臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 對(duì)照組 該組患者實(shí)施患側(cè)甲狀腺腺葉+峽部切除手術(shù)治療。具體方法：患者行全身麻醉，取仰臥、頸過(guò)伸位，沿胸骨柄切跡上1.5～2橫指或取適當(dāng)?shù)念i部皮膚皺褶做切口，切口長(zhǎng)度一般為4～6 cm，成弧形。分離皮瓣，上皮瓣分離到甲狀軟骨切跡，下皮瓣分離到胸骨柄切跡，直至甲狀腺。分離頸前肌群，探查甲狀腺病灶，游離腺葉，可以先游離側(cè)面離斷甲狀腺中靜脈，顯露喉返神經(jīng)及離斷甲狀腺下動(dòng)、靜脈，完整切除患側(cè)腺葉和峽部，全程解剖喉返神經(jīng)及分支，原位保護(hù)甲狀旁腺，術(shù)后沖洗縫合留置引流管。

1.2.2 觀察組 該組患者則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合實(shí)施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。具體方法：在進(jìn)行患側(cè)腺葉及峽部切除手術(shù)過(guò)程中實(shí)施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，清掃范圍為甲狀軟骨下方、胸骨切跡上方、椎前筋膜前和患側(cè)頸動(dòng)脈鞘內(nèi)側(cè)到氣管對(duì)側(cè)緣之間，清除喉前、氣管前、氣管旁、喉返神經(jīng)周圍脂肪淋巴組織。甲狀腺切除術(shù)后常規(guī)予預(yù)防性補(bǔ)鈣，所有患者術(shù)后均行促甲狀腺素抑制治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①圍術(shù)期基本情況：比較兩組患者圍術(shù)期基本情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間。②淋巴細(xì)胞免疫功能：于手術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL，使用1 500 r/min 離心機(jī)離心，離心半徑為15 cm，離心時(shí)間為10 min，去除上層清液，采用淋巴細(xì)胞分離液梯度離心法分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，將部分分離出的核細(xì)胞制成懸液再進(jìn)行分管標(biāo)記輔助性T 淋巴細(xì)胞(CD4)、殺傷性T 淋巴細(xì)胞(CD8)，最后使用貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀檢測(cè)。③甲狀腺功能：于手術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月晨起時(shí)抽取兩組患者靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(深圳市愛康生物科技有限公司)及配套試劑檢測(cè)血清促甲狀腺激素(TSH)、總?cè)饧紫僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)。④并發(fā)癥情況：比較兩組患者術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)的并發(fā)癥情況。⑤無(wú)瘤生存期：術(shù)后隨訪6 個(gè)月，比較兩組患者的無(wú)瘤生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；無(wú)瘤生存期以Kaplan-Meier 曲線描述，組間生存期比較采取Log Rank檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的圍術(shù)期基本情況比較 兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的圍術(shù)期基本情況比較()

表1 兩組患者的圍術(shù)期基本情況比較()

2.2 兩組患者手術(shù)前后的淋巴細(xì)胞免疫功能比較 術(shù)后1個(gè)月，觀察組患者的CD4、CD8淋巴細(xì)胞水平較手術(shù)前均明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后的淋巴細(xì)胞免疫功能比較()

表2 兩組患者手術(shù)前后的淋巴細(xì)胞免疫功能比較()

注：與本組手術(shù)前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者手術(shù)前后的甲狀腺功能比較 術(shù)后1個(gè)月，兩組患者的TSH較手術(shù)前均明顯升高，且觀察組明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)T3、FT4 水平較手術(shù)前均明顯降低，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后的甲狀腺功能比較()

表3 兩組患者手術(shù)前后的甲狀腺功能比較()

注：與本組手術(shù)前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者的并發(fā)癥比較 術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)，兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.030，P=0.862＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的并發(fā)癥比較(例)

2.5 兩組患者無(wú)瘤生存期比較 觀察組患者平均無(wú)瘤生存期為162 d (95%CI=155.374～169.563)，與對(duì)照組的152 d (95%CI=139.437～165.953)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=1.401，P=0.236)，見圖1。

圖1 兩組患者無(wú)瘤生存期比較

3 討論

甲狀腺微小乳頭狀癌是一種惡性度較輕的甲狀腺癌，具有多中心性特點(diǎn)，常伴發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫瘤和橋本氏病等其他良性疾病。臨床上通常采用手術(shù)切除進(jìn)行治療。在甲狀腺微小乳頭狀癌手術(shù)中是否進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃目前仍存在較大爭(zhēng)議[5]。本次研究中兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是腫瘤切除和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃均能在手中完成，不會(huì)擴(kuò)大手術(shù)創(chuàng)傷；且在初次手術(shù)時(shí)解剖部位清晰，淋巴結(jié)清掃徹底且迅速。故在進(jìn)行甲狀腺腺葉+峽部切除手術(shù)治療過(guò)程中，進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，不會(huì)影響其圍術(shù)期基本情況。

淋巴結(jié)作為人體重要的免疫器官參與著免疫應(yīng)答反應(yīng)[6]。cN0甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結(jié)檢測(cè)結(jié)果為陰性，其免疫功能通常與正常人無(wú)明顯差異。然而本次研究對(duì)象伴有橋本甲狀腺炎，其免疫功能相對(duì)正常人而言均處于過(guò)強(qiáng)表現(xiàn)[7]。而本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月，觀察組CD4、CD8淋巴細(xì)胞水平較手術(shù)前均有明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，其原因可能是觀察組實(shí)施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，切除部分淋巴結(jié)，患者淋巴免疫功能受損，使得其CD4、CD8 淋巴細(xì)胞水平出現(xiàn)明顯降低，其免疫功能出現(xiàn)明顯下降[8]。

甲狀腺微小乳頭狀癌患者進(jìn)行手術(shù)切除后其甲狀腺功能會(huì)出現(xiàn)減退表現(xiàn)。而本次研究中患者合并有橋本甲狀腺炎，臨床表現(xiàn)為FT3、FT4等甲狀腺激素分泌受損。TSH 作為垂體分泌用來(lái)促進(jìn)甲狀腺完成生理活動(dòng)的促進(jìn)激素，其水平會(huì)出現(xiàn)明顯升高[9]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 個(gè)月，兩組TSH 較手術(shù)前均有明顯升高，F(xiàn)T3、FT4水平較手術(shù)前均有明顯降低，且觀察組變化更顯著，這說(shuō)明觀察組患者甲狀腺功能優(yōu)于對(duì)照組，其原因可能是cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者因自身免疫力過(guò)強(qiáng)，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃切除部分淋巴組織，削弱患者自身免疫功能，使其機(jī)體對(duì)自體甲狀腺的免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱，甲狀腺功能得到部分恢復(fù)。而由于反饋抑制機(jī)制，對(duì)照組患者垂體感知其甲狀腺功能減弱，大量分泌TSH[10]，從而使得其TSH、FT3、FT4水平出現(xiàn)明顯差異。

研究表明，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃會(huì)使患者遭受不必要的手術(shù)創(chuàng)傷[11]。并且其手術(shù)范圍越大，術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥、喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的概率也越高[12]。本次研究術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于外科醫(yī)師手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富，在進(jìn)行防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時(shí)，能做到有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況，從而有效降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。因此臨床上需更應(yīng)根據(jù)患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)慎重考慮，且進(jìn)行手術(shù)切除醫(yī)師，應(yīng)熟悉喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)的解剖及保護(hù)，重視甲狀旁腺的識(shí)別和原位血管化功能保留，盡可能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[13]。臨床研究指出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，同時(shí)也是復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一[14]。預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能有效降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況，能在不延長(zhǎng)切口的情況下，清除可能轉(zhuǎn)移的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，并且術(shù)后標(biāo)本檢查能更準(zhǔn)確地判斷疾病分期和進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，從而準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床TSH治療水平以及是否需進(jìn)行術(shù)后放射碘治療，有效減小術(shù)后復(fù)發(fā)情況[15]。然而本研究隨訪6 個(gè)月，觀察組平均無(wú)瘤生存期為162 d與對(duì)照組的152 d比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與其樣本量過(guò)少或隨訪時(shí)間過(guò)短有關(guān)，可擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入研究。

綜上所述，對(duì)cN0甲狀腺微小乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者實(shí)施預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，會(huì)降低患者淋巴免疫功能，但能使其甲狀腺功能得到恢復(fù)，對(duì)其預(yù)后有利。