三種抗癲癇藥物治療BECT的療效及對網(wǎng)絡功能損傷和外周血NSE、GABA及MVP水平的影響

路艷云 陳澤華

伴中央顳區(qū)棘波小兒良性癲癇（benign epilepsy with centro-temporal，BECT）是一種發(fā)生在兒童期特有的小兒癲癇綜合征，臨床癥狀表現(xiàn)為單側(cè)面部、下頜部或唇、舌起始的節(jié)律性、刻板性抽動，可伴相應部位的感覺異常、流涎、口吐白沫、構(gòu)音障礙等，其頻繁反復發(fā)生可導致神經(jīng)功能障礙，不利于患兒身心健康及生長發(fā)育，需長期服用抗癲癇藥以控制發(fā)作[1,2]。目前臨床上治療BECT 的藥物有丙戊酸（valproic acid，VPA）、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等，不同藥物作用機制不盡相同，如何結(jié)合患兒病情個性化用藥是臨床研究重點[3]。本次研究旨在探討VPA、OXC、LEV 三種抗癲癇藥物治療BECT 的療效及對網(wǎng)絡功能損傷及外周血神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）及主要穹窿蛋白（major vault protein，MVP）的影響，以期為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月至2020 年9 月浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院兒科收治的BECT 患兒進行研究。納入標準包括：①符合BECT 診斷標準[4]；②均為新發(fā)病例；③均未服用過其他抗癲癇藥物；④智力發(fā)育正常；⑤經(jīng)影像檢查未見明顯器質(zhì)性病變或損傷。排除標準包括：①因中毒、代謝紊亂等所致癲癇者；②對研究藥物過敏者；③心肝脾肺功能不全者。共有195 例納入本次研究，其中男性100 例、女性95 例；平均年齡（7.70±2.46）歲；發(fā)作次數(shù)：＜3 次有81 例、≥3 次有114 例。本次研究取得本院醫(yī)學倫理機構(gòu)審核批準，所有BECT患兒以及其監(jiān)護人均自愿并簽署知情同意書。按隨機數(shù)字表法分三組，三組性別、年齡、病程、用藥前發(fā)作次數(shù)等一般資料比較見表1。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 三組一般資料比較

1.2 方法 VPA 組患兒予丙戊酸鈉片（由湖南省湘中制藥有限公司生產(chǎn)）口服，每日按20 mg/kg 給藥，分2 次服用，若無好轉(zhuǎn)，每隔一周增加5～10 mg/kg，至有效或不能耐受為止；OXC組患兒予奧卡西平片（由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)）口服，每日按8 mg/kg劑量給藥，分2 次服用，若無好轉(zhuǎn)，每隔一周增加5 mg/kg，每日最大劑量46 mg/kg；LEV 組患兒予左乙拉西坦片（由浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）口服，每日按10 mg/kg 劑量給藥，分2 次服用，若無好轉(zhuǎn)，用藥劑量調(diào)整為每日30～50 mg/kg。三組均治療12 個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：以治療前發(fā)作次數(shù)為基數(shù)，治療12 個月后疾病發(fā)作次數(shù)減少75%及以上、50%～74%、50%以下分別視為控制、好轉(zhuǎn)、無效，總有效率為控制與好轉(zhuǎn)例數(shù)之和所占百分比[5]；②腦電圖癇樣放電指數(shù)：以癲癇樣放電指數(shù)指數(shù)評價腦電圖改善效果，癇樣放電指數(shù)減少在50%及以上、25%～49%、25%以下分別視為控制、好轉(zhuǎn)、無效，總有效率為控制與好轉(zhuǎn)例數(shù)之和所占百分比[5]；③注意網(wǎng)絡測試：于治療前后，應用注意網(wǎng)絡測試軟件包和同臺電腦檢測計算注意網(wǎng)絡效率，包括警覺網(wǎng)絡時間、定向網(wǎng)絡時間、執(zhí)行控制網(wǎng)絡時間、總平均反應時間及平均正確率。④認知功能：采用韋氏兒童智力量表（Wechsler intelligence scale for children，WISC）評價認知水平，包括言語智商（verbal intalligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和全智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ）。⑤外周血NSE、GABA、MVP水平：取BECT 患兒靜脈血3 ml，離心取上清液于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測NES、GABA、MVP 水平，相應檢測試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)。⑥記錄患兒治療后不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s） 表示。多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒臨床療效比較見表2

表2 三組患兒臨床療效比較

由表2 可見，治療后，三組臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.04，P＞0.05）。

2.2 三組患兒腦電圖癇樣放電情況比較見表3

表3 三組患兒腦電圖癇樣放電情況比較

由表3 可見，治療后，三組腦電圖癇樣放電改善效果比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.22，P＞0.05）。

2.3 三組患兒治療前后注意網(wǎng)絡測試結(jié)果見表4

由表4 可見，治療前，三組患兒的警覺網(wǎng)絡、定向網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡時間、總平均反應時間和平均正確率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（F分別=0.14、0.37、0.05、0.01、0.21，P均＞0.05）；治療后，三組警覺網(wǎng)絡、定向網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、總平均反應時間、平均正確率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F分別=130.81、230.55、21.74、28.99、3.07，P均＜0.05）。三組患者治療后的警覺網(wǎng)絡、定向網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡時間及總平均反應時間均較治療前明顯下降（t分別=28.52、19.26、13.65、15.75；15.41、10.37、8.87、8.92；22.75、12.64、11.08、12.08，P均＜0.05），平均正確率均較治療前明顯升高（t分別=14.85、7.26、10.15，P均＜0.05）。治療后VPA 組的警覺網(wǎng)絡、定向網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡時間均低于LEV 組，LEV 組的警覺網(wǎng)絡、定向網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡時間低于OXC 組（t分別=3.95、3.87、5.41；17.63、24.27、3.92，P均＜0.05），VPA 組、LEV 組總平均反應時間低于OXC 組，平均正確率高于OXC 組（t分別=8.71、7.33；3.19、2.85，P均＜0.05），而VPA 組、LEV 組總平均反應時間、平均正確率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t分別=1.77、1.06，P均＞0.05）。

2.4 三組患兒治療前后認知功能及外周血NSE、GABA、MVP水平比較見表5

表5 三組患兒治療前后認知功能及外周血NSE、GABA、MVP水平比較

由表5 可見，治療前，三組患兒的VIQ、PIQ、FIQ評分及外周血NSE、GABA、MVP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（F分別=0.25、0.50、0.53、0.27、0.46、2.05，P均＞0.05）；治療后三組患兒的VIQ、PIQ、FIQ評分和NSE、GABA、MVP 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（F分別=6.46、5.21、8.24、51.97、7.52、21.61，P均＜0.05），三組治療后的VIQ、PIQ、FIQ 評分較治療前明顯升高（t分別=7.93、4.93、7.09；3.22、2.34、2.46；7.30、6.05、7.25，P均＜0.05），外周血NSE、GABA、MVP 水平均較治療前明顯降低（t分別=29.20、21.11、9.60；15.49、14.99、3.23；23.95、20.32、7.88，P均＜0.05）；其中VPA 組、LEV 組VIQ、PIQ、FIQ 評分均明顯高于OXC 組（t分別=5.67、4.48、3.76；4.25、3.91、3.26，P均＜0.05），而VPA 組、LEV 組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t分別=0.94、0.05、0.62，P均＞0.05）；VPA 組的NSE 水平低于LEV 組，LEV 組的NSE 水平低于OXC 組（t分別=5.94、8.49，P均＜0.05），VPA 組、LEV 組GABA、MVP 水平均低于OXC組（t分別=5.10、5.68；4.30、5.72，P均＜0.05），但VPA 組、LEV 組GABA、MVP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t分別=1.05、0.00，P均＞0.05）。

2.5 不良反應情況 三組患兒治療期間均未見明顯不良反應。

3 討論

BECT 僅出現(xiàn)于兒童期特定的發(fā)育階段，占小兒癲癇15%～24%[6]，目前其病因尚未完全明確，一般認為可涉及遺傳、代謝、免疫、感染等多方面因素。既往認為BECT 預后較好，但隨著研究進展發(fā)現(xiàn)，部分BECT 患兒可演變?yōu)锽ECT 變異型，表現(xiàn)出發(fā)作類型及頻率、腦電圖異常放電明顯增加，對患兒神經(jīng)、心理及生活可造成長遠不良影響，因此，BECT需積極治療[7]。

目前，BECT 患兒治療以藥物控制為主，但無統(tǒng)一治療方案，常用藥物有VPA、OXC、LEV 等。VPA作為一種神經(jīng)性藥物在抗癲癇上具有不錯的療效，其可作用于突觸后部位，加強γ-氨基丁酸的抑制作用，從而抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞[8]。OXC 及其代謝產(chǎn)物單羥基衍生物是一種非常有效的抗驚厥藥物，可能通過阻斷電壓依賴性鈉通道來下調(diào)突觸興奮傳導及神經(jīng)細胞膜興奮性，從而發(fā)揮抗癲癇作用[9]。LEV 治療小兒BECT 作用機制可能與大腦突觸中突觸囊泡蛋白2A 結(jié)合有關(guān)，從而調(diào)節(jié)囊泡功能、抑制癇樣放電；也可能通過抑制海馬區(qū)Ca2+通道、解除變構(gòu)劑對GABA 和神經(jīng)元的抑制，從而改善中樞神經(jīng)功能[10]。本次研究結(jié)果顯示，三組患兒的總有效率及癇樣放電總有效率均較高，且差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），證實VPA、OXC、LEV三種藥物治療BECT 對改善患兒發(fā)作次數(shù)、癇樣放電效果均較好，且三者改善作用相當，這與王衛(wèi)星等[11]報道相似。

有文獻報道，BECT 患兒認知功能與腦電圖癇樣放電情況有關(guān)[12]。當癲癇發(fā)作時，患兒生理發(fā)育受到影響，破壞了神經(jīng)突出的建立，神經(jīng)元的形成，腦神經(jīng)受到損傷，從而導致患兒的精神與認知受到影響。本次研究結(jié)果顯示，治療后BECT 患兒注意網(wǎng)絡測試、WISC 評分各指標均較治療前改善，但VPA 組、LEV 組改善優(yōu)于OXC 組（P均＜0.05），分析原因，可能因為VPA、LEV 均可改善癇樣放電，減少神經(jīng)元的損傷，減輕患兒認知功能損傷，而OXC 治療BECT 作用是阻斷腦細胞的鈉通道，阻止病灶放電的擴張，可抑制大腦皮質(zhì)運動，從而達到治療驚厥等癥狀，但是藥效較為專一，具有局限性，僅針對于局部癲癇，且OXC 血藥濃度偏高可能會損害BECT 患兒認知功能，因此，在治療BECT 上，其療效略低于VPA與LEV。

NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞特有的一種酸性二聚體酶，可維持神經(jīng)系統(tǒng)生理性功能。有研究表明，BECT 患兒血清NSE 水平高于普通兒童，其水平受到患兒驚厥、抽搐程度的影響[13]。GABA 是一種兩性離子化合物，可影響著神經(jīng)元的興奮程度，作為三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，與氧化代謝調(diào)控有關(guān)，可維持碳氮平衡（能量代謝、氨基酸代謝），在癇性發(fā)作后短時間內(nèi)含量可明顯升高[14]。MVP可以編碼多藥耐藥轉(zhuǎn)運體蛋白，參與BECT 耐藥的發(fā)生，多藥耐藥蛋白通過主動運輸將藥物從胞內(nèi)運輸?shù)桨?，降低了腦內(nèi)的藥物濃度，使之產(chǎn)生耐藥性[15]。微量的MVP 蛋白水平可以維持機體的正常生理代謝，但MVP 蛋白過量表達會導致BECT。本次研究結(jié)果顯示，治療后，三組BECT 患兒外周血NSE、GABA、MVP 水平都有所下降，且VPA 組、LEV 組各指標改善優(yōu)于OXC 組（P均＜0.05），從血清學指標上看，VPA、OXC、LEV 這三種藥都對治療BECT 均有一定的療效，且VPA、LEV療效更優(yōu)。

綜上所述，VPA、OXC、LEV 三種抗癲癇藥物均可減少BECT 疾病發(fā)作及癇樣放電，但VPA、LEV 治療BECT 對患兒注意網(wǎng)絡、認知功能、血清指標改善可能要優(yōu)于OXC，不過本次研究并未評估其他精神心理因素對注意網(wǎng)絡影響，后期可加強相關(guān)分析；而且抗癲癇治療是一個長期過程，受研究樣本和隨訪時間限制，本次研究部分結(jié)果可能存在偏倚，不同藥物對患兒遠期療效影響尚需進一步探究。