IL-6加重蟾酥注射液潛在性心律失常作用

高倩雯，肖鈺潔，王羽維，朱曉佳，劉福明，陳可塑，王榮榮，陳 龍,

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023；2. 江蘇省中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；3．南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210093；4. 泰州中國(guó)醫(yī)藥城中醫(yī)藥研究院，江蘇 泰州 225300)

蟾酥注射液中的主要成分為動(dòng)物毒素——蟾酥。蟾酥是我國(guó)傳統(tǒng)名貴藥材，為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍耳后腺和皮膚腺分泌的白色漿液加工而成。蟾酥中的主要成分有強(qiáng)心甾烯蟾毒類，其有效成分多為脂溶性成分，蟾蜍甾烯類物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與強(qiáng)心苷類化合物類似，具有強(qiáng)心苷樣作用。有多種蟾酥類藥物制劑應(yīng)用于臨床，包括口服劑型、外用劑型及注射劑型等17種成方制劑[1]。蟾酥具有廣泛的藥理作用，包括抗腫瘤、強(qiáng)心、升壓、鎮(zhèn)痛、麻醉等作用?；隗杆值倪@些藥理作用，其用于靜脈注射的劑型-蟾酥注射液用于清熱解毒，急慢性化膿感染[2]，以及抗腫瘤輔助用藥。然而，作為蟾酥注射液的主要成分蟾酥，其不良反應(yīng)涉及多器官系統(tǒng)，主要分為神經(jīng)系統(tǒng)異常、循環(huán)系統(tǒng)異常以及消化系統(tǒng)異常，其中心臟毒性尤為突出[3-4]。

蟾酥注射液臨床上主要用于抗炎，機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)，產(chǎn)生以IL-6為主的炎癥因子風(fēng)暴，IL-6主要由單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和纖維母細(xì)胞合成。IL-6由184個(gè)氨基酸殘基組成，有2個(gè)絲氨酸和2個(gè)蘇氨酸可成為蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)。IL-6與跨膜型IL-6受體(mIL-6R) (經(jīng)典信號(hào)通路)或血清中可溶性IL-6受體(sIL-6R) (反式信號(hào)通路) 結(jié)合，IL-6/IL-6R復(fù)合體募集普遍表達(dá)在細(xì)胞膜上的分子量為130 000的糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)，形成了由2個(gè)IL-6、2個(gè)IL-6R和2個(gè)gp130 亞基組成的IL-6/IL-6R/gp130六聚復(fù)合體。六聚復(fù)合體通過(guò)多個(gè)信號(hào)通路，引發(fā)下游信號(hào)連鎖反應(yīng)[5]。

實(shí)際上，有研究表明，IL-6抑制心肌細(xì)胞hERG (Ikr)電流而延長(zhǎng)心電圖QT間期[6]，自身免疫性疾病患者的QT間期明顯延長(zhǎng)[7]。這些從2016起發(fā)表的研究成果并沒(méi)有受到重視，直到新冠肺炎(COVID-19)暴發(fā)以后才得以廣泛關(guān)注。大量研究表明，COVID-19患者體內(nèi)釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致不同程度的心律失常[8-9]，而阻斷心肌細(xì)胞膜上IL-6受體的托珠單抗(tocilizumab)能夠有效對(duì)抗COVID-19患者的心律失常[10]，以及其他免疫性疾病導(dǎo)致的心律失常[11]。

基于蟾酥注射液臨床上用于急慢性化膿感染的炎癥疾病，本實(shí)驗(yàn)將使用豚鼠在體心電圖技術(shù)，觀察蟾酥注射液對(duì)心電圖各指標(biāo)的作用；并研究其對(duì)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位、鈣電流及鈉電流的作用，分析IL-6加重蟾酥注射液潛在心律失常的作用機(jī)理。通過(guò)本實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)蟾酥注射液臨床使用中，在治療炎癥性疾病可能導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)和種類。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品與試劑蟾酥注射液購(gòu)于泰州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，規(guī)格：2 mL/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020693；重組人IL-6購(gòu)于Pepro TECH (USA,No 200-06)；其他化學(xué)試劑均購(gòu)自Sigma-Aldrich (USA)。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器RM6240BD型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)，HSS-1(B)恒溫水浴槽，Langendorff離體心臟灌流裝置均由成都儀器廠生產(chǎn)；膜片鉗儀Axopatch 200B和Axon Digidata 1550數(shù)模轉(zhuǎn)換器，Axon Instruments，USA；MP-225三維液壓微操縱器和P-97微電極拉制儀, Sutter Instruments，USA；Olympus IX53 倒置熒光顯微鏡(Japan)。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠體質(zhì)量(250～300)g，雌雄不拘。由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證：SCXK(蘇) 2019-0005；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證：SYXK(蘇) 2018-0048。

1.4 濃度設(shè)計(jì)

1.4.1在體實(shí)驗(yàn)蟾酥注射液濃度的計(jì)算方法 關(guān)于人體與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量換算：根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，按照體表面積系數(shù)和每千克體重進(jìn)行比較[12]，豚鼠劑量為人體劑量的4.6倍。并按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定：注射用蟾酥注射液的成人臨床劑量為每人每天20 mL(靜脈滴注)，即0.33 mL·kg-1(按成人60 kg計(jì)算)。換算到豚鼠，則1倍臨床劑量為1.5 mL·kg-1[13-14]。蟾酥注射液的豚鼠在體實(shí)驗(yàn)對(duì)應(yīng)的臨床1、5、10倍臨床劑量分別為1.5、7.5、15 (mL·kg-1)。

1.4.2離體實(shí)驗(yàn)蟾酥注射液濃度的計(jì)算 按照蟾酥注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定：成人用量為每人每天20 mL(靜脈滴注)，即0.33 mL·kg-1。成人細(xì)胞外液約占體質(zhì)量的20%，那么換算成臨床血藥濃度即為1.7 mL·L-1，基于上述方法，離體實(shí)驗(yàn)1倍臨床濃度為1.7 mL·L-1[13-14]。蟾酥注射液的豚鼠離體實(shí)驗(yàn)對(duì)應(yīng)的臨床1、 5、 10濃度分別為1.7、 8.5、17 (mL·L-1)。

1.4.3IL-6在體離體實(shí)驗(yàn)劑量及濃度計(jì)算 IL-6被用于心肌細(xì)胞電生理研究的濃度為(20 μg·L-1)[8]，根據(jù)上述在體與離體換算比例，離體(20 μg·L-1)的濃度，對(duì)應(yīng)的在體劑量為(18.4 μg·kg-1)。

1.5 在體心電圖實(shí)驗(yàn)豚鼠由20%烏拉坦(5 mL·kg-1)進(jìn)行腹腔注射麻醉，仰臥位固定，分離出頸外靜脈，引導(dǎo)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖。靜脈緩慢累計(jì)注射蟾酥注射液 (1，5，10倍臨床劑量)并穩(wěn)定5 min，記錄前后的心電圖；或靜脈緩慢注射IL-6(18.4 μg·kg-1)，記錄前后的心電圖，再緩慢累計(jì)注射蟾酥注射液 (1, 5, 10倍臨床劑量)，記錄前后的心電圖，各組之間穩(wěn)定5 min。分析心率(HR), P-R, QRS及QTc間期，QTc=QT/RR1/3(ms)[13-14]。在體實(shí)驗(yàn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，5 mL生理鹽水靜脈緩慢注射對(duì)心電圖無(wú)作用(P>0.05,n=5)。

1.6 動(dòng)作電位、L-type Ca2+及Na+電流記錄電流鉗法用于記錄動(dòng)作電位[13-14]。酶解法(膠原酶Ⅱ型2 g·L-1)分離豚鼠單個(gè)左心室肌細(xì)胞[15]。動(dòng)作電位記錄的細(xì)胞外液組成為(mmol·L-1)：NaCl 117、KCl 5.7、NaHCO34.4、MgCl21.7、CaCl21.8、HEPES 20、葡萄糖20, 用NaOH 調(diào)pH至7.3。電極內(nèi)液為(mmol·L-1)：KCl 135、EGTA 10、HEPES 10、葡萄糖 5、K2ATP 3、Tris GTP 0.5, 用KOH 調(diào)pH至7.1。分析動(dòng)作電位復(fù)極于90%水平的時(shí)程(APD90)。電壓鉗技術(shù)用于記錄L-type Ca2+電流，細(xì)胞外液組成為(mmol·L-1): NaCl 132、CsCl 5.4、CaCl21.8、MgCl21.8、NaH2PO40.6、4-AP 5、HEPES 10、Glucose 10,用NaOH 調(diào)pH至7.3。電極內(nèi)液為(mmol·L-1): CsCl 130、MgCl22、EGTA 11、HEPES 20、Glucose 10、Na2-ATP 2、Na-GTP 0.1，用CsOH 調(diào)pH至7.3。刺激方案: 鉗制電位為-80 mV, 然后去極到-40 mV并持續(xù)30 ms，再去極到0 mV并持續(xù)300 ms，最后鉗制電位回到-80 mV[13-14]。用于記錄Na+電流的細(xì)胞外液組成為(mmol·L-1): NaCl 70、Choline-Cl 70、 KCl 5.4、 MgCl21、 CaCl20.1、 HEPES 10、 Glucose 10、 NaH2PO40.33, 用NaOH 調(diào)pH至7.3。電極內(nèi)液為(mmol·L-1):CsCl 120、 EGTA 11、 HEPES 10、 Na2-ATP 5、 MgCl25、 CaCl21、 Glucose 11, 用CsOH調(diào)pH至7.3。刺激方案:鉗制電位為-80 mV, 然后去極到-40 mV并持續(xù)50 ms,最后鉗制電位回到-80 mV[13-14]。被分析的蟾酥注射液(1，5，10倍臨床劑量)溶于細(xì)胞外液分別灌流，上一濃度被下一個(gè)完全取代并穩(wěn)定5 min后記錄電壓或電流。

2 結(jié)果

2.1 蟾酥注射液、IL-6及合用對(duì)豚鼠在體心電圖的影響蟾酥注射液5、 10倍臨床劑量(7.5, 15 mL·kg-1)、IL-6(18.4 μg·kg-1)以及IL-6 (18.4 μg·kg-1)合用蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床劑量(1.5、 7.5、 15 mL·kg-1)均明顯延長(zhǎng)P-R和QTc間期，而對(duì)HR, QRS無(wú)明顯作用。Tab 1、2及Fig 1分別為在體豚鼠ECG數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及代表性曲線。Fig 2顯示在無(wú)與有IL-6(18.4 μg·kg-1)合用條件下，進(jìn)行P-R及QTc間期比較。蟾酥注射液1, 5, 10倍臨床劑量(1.5、 7.5、 15 mL·kg-1)分別使P-R間期從標(biāo)準(zhǔn)化Control (100±5.9)%延長(zhǎng)到(107±5.2)%、 (111±8.5)%、 (120±3.2)%；而在IL-6 (18.4 μg·kg-1) 合用條件下，P-R間期從標(biāo)準(zhǔn)化Control的(100±1.8)%延長(zhǎng)到(119±7.4)%、 (124±7.8)%、(135±11.2)%。同樣QTc間期的變化為：無(wú)IL-6 (18.4 μg·kg-1) 合用條件下，從標(biāo)準(zhǔn)化Control的(100±3.2)%延長(zhǎng)到(106±6.9)%、(110±5.1)%、(114±5.1)%；與IL-6 (18.4 μg·kg-1)合用條件下，從標(biāo)準(zhǔn)化Control(的100±8.3)%延長(zhǎng)到(119±5.0)%, (127±6.2)%、(132±10.5)%。見(jiàn)Fig 2。

Fig 1 Representative in vivo guinea pig ECG curves before and after jugular veins injections of Chan Su (CS) (1, 5, 10 times clinically relevant doses, CRD) (A), or IL-6 plus CS (1, 5, 10 times CRD) (B), respectively.

Fig 2 Histograms of normalized P-R (A) and QTc (B) intervals to controls from in vivo guinea pig ECG, comparisons between Chan Su (CS) (1, 5, 10 times clinically relevant doses, CRD) and IL-6 (18.4 μg·kg-1) plus CS (1, 5, 10CRD)

Tab 2 Effects of IL-6 and combination of IL-6 and CS on HR, P-R, QRS and QTc intervals of guinea pig ECG in vivo n=5)

2.2 蟾酥注射液、IL-6及合用對(duì)對(duì)豚鼠動(dòng)作電位的影響蟾酥注射液5、10倍臨床濃度(8.5、17 mL·L-1)、IL-6 (20 μg·L-1)以及IL-6 (20 μg·L-1)合用蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床劑量(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)均明顯延長(zhǎng)APD90。Fig 3為豚鼠左心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位代表性曲線以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)直方圖。蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床濃度(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)分別使APD90從Control的(413±17.3) ms延長(zhǎng)到(432±18.2) ms、 (463±21.0) ms、 (546±30.3) ms；而在IL-6 (20 μg·L-1)合用條件下，APD90從Control的(393±11.6) ms延長(zhǎng)到IL-6 (20 μg·L-1)的442±21.6 ms,再延長(zhǎng)到(472±23.8) ms、(551±38.6) ms、(611±28.5) ms。蟾酥注射液1, 5, 10倍臨床濃度(1.7、8.5、17 mL·L-1)分別使APD90從標(biāo)準(zhǔn)化Control的(100±4.2)%延長(zhǎng)到(105±4.4)%、(112±5.1)%、(132±7.3)%；與IL-6 (20 μg·L-1)合用條件下，從標(biāo)準(zhǔn)化Control的100±3.0%延長(zhǎng)到(121±6.1)%、(140±9.8)%、(155±7.2)%。見(jiàn)Fig 3。

Fig 3 Representative action potential traces of CS (1, 5, 10 CRC) (A) and IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (B), statistical histograms of APD90 by CS (1, 5, 10 CRC) (C) and IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (D) and normalized APD90 (E) compared Chan Su (CS) (1, 5, 10 CRC) with IL-6 (20 mg·L-1) plus CS (1, 5, 10 CRC)

2.3 蟾酥注射液、IL-6及合用對(duì)鈣電流的影響蟾酥注射液5、10倍臨床濃度(8.5、17 mL·L-1)以及IL-6 (20 μg·L-1)合用蟾酥注射液1、5、10倍臨床劑量(1.7、8.5、17 mL·L-1)均明顯延長(zhǎng)APD90。Fig 4為豚鼠左心室肌細(xì)胞鈣電流代表性曲線以及標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)直方圖。蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床濃度(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)分別使APD90從標(biāo)準(zhǔn)化Control的100±4.8%分別抑制到(91±13.5)%、 (79±12.)2%、 (67±9.8)%；與IL-6 (20 μg·L-1)合用條件下，從標(biāo)準(zhǔn)化Control的(100±14.0)%抑制到IL-6 (20 μg·L-1) (86±12.4)%，再分別抑制到(70±7.5)%、 (60±8.0)%、 (52±5.3)%。見(jiàn)Fig 4。

Fig 4 Representative Ca2+ current traces of CS (1, 5, 10 CRC) (A) and IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (B), normalized histograms of Ca2+ currents by CS (1, 5, 10 CRC) (C) and IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (D) and comparisons (E) between Chan Su (CS) (1, 5, 10CRC) with IL-6 (20 μg/mL) plus CS (1, 5, 10CRC)

2.4 蟾酥注射液、IL-6及合用對(duì)鈉電流的影響蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床濃度(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)、IL-6 (20 μg·L-1)以及IL-6 (20 μg·L-1)合用蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床濃度(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)均未能明顯影響鈉電流。Fig 5為豚鼠左心室肌細(xì)胞鈉電流代表性曲線以及標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)直方圖。蟾酥注射液1、 5、 10倍臨床濃度(1.7、 8.5、 17 mL·L-1)分別使鈉電流從標(biāo)準(zhǔn)化Control的(100±8.5)%改變到(100±8.8)%、 (98±6.2)%、 (96±8.8)%；與IL-6 (20 μg·L-1)合用條件下，從標(biāo)準(zhǔn)化Control的100±12.1%改變到IL-6 (20 μg·L-1)的(97±9.5)%，再分別到(99±12.8)%、 (94±9.0)%、 (92±9.3)%。見(jiàn)Fig 5。

Fig 5 Representative Na+ current traces of CS (1, 5, 10 CRC) (A) and IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (B), normalized histograms of Na+ currents by CS (1, 5, 10 CRC) (C), IL-6 combined with CS (1, 5, 10 CRC) (D) and comparisons (E) between Chan Su (CS) (1, 5, 10 CRC) with IL-6 (20 mg·L-1) plus CS (1, 5, 10 CRC)

3 討論

心律失常是藥物的心臟毒性最重要部分，嚴(yán)重狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致患者猝死。因此，國(guó)際人用藥物技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)中安全性部分的S7B明確提出，任何一種藥物或制劑在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前必須進(jìn)行心律失常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。我國(guó)于2017年6月加入ICH組織，標(biāo)志著許多沒(méi)有通過(guò)心臟安全性評(píng)價(jià)的制劑需要進(jìn)行再評(píng)價(jià)。藥物心臟安全性評(píng)價(jià)是一系列復(fù)雜的科學(xué)研究，包括在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、離體心臟實(shí)驗(yàn)、心肌細(xì)胞動(dòng)作電位以及多種離子通道實(shí)驗(yàn)。

本研究分別研究了單獨(dú)蟾酥注射液，以及在IL-6與蟾酥注射液合用對(duì)豚鼠心電圖各指標(biāo)的作用，及其所基于的離子通道作用機(jī)理。蟾酥注射液5倍以上臨床劑量條件下，導(dǎo)致在體豚鼠的P-R及QTc間期明顯延長(zhǎng)；而蟾酥注射液5倍以上臨床濃度條件下，APD90明顯延長(zhǎng)以及Ca2+電流明顯被抑制是其心電圖改變的機(jī)理。此外，IL-6 (18.4 μg·kg-1)同樣導(dǎo)致在體豚鼠的P-R及QTc間期明顯延長(zhǎng)，IL-6 (20 μg·L-1)明顯延長(zhǎng)APD90。由于IL-6的作用，蟾酥注射液1倍以上臨床劑量導(dǎo)致P-R及QTc間期明顯延長(zhǎng)。對(duì)豚鼠左心室肌細(xì)胞Na+電流研究表明，蟾酥注射液(10倍臨床濃度)、IL-6 (20 μg·L-1)以及IL-6 (20 μg·L-1)合用蟾酥注射液(10倍臨床濃度)均未能明顯改變Na+電流。

P-R間期是心房開(kāi)始興奮到心室開(kāi)始興奮的時(shí)間，其延長(zhǎng)主要是房室結(jié)傳導(dǎo)的延遲。房室結(jié)的去極化主要是鈣離子通過(guò)鈣通道引起的，其傳導(dǎo)延遲標(biāo)志蟾酥注射液具有鈣通道的抑制作用。QRS是開(kāi)始興奮到興奮結(jié)束的時(shí)間，代表心室內(nèi)浦氏纖維的傳導(dǎo)速度，其快速去極化是鈉離子通過(guò)鈉通道形成的。表明蟾酥注射液對(duì)浦氏纖維的鈉通道無(wú)明顯作用。QTc是心室開(kāi)始興奮到完全回復(fù)到靜息狀態(tài)，包括有鈉通道介導(dǎo)的去極以及復(fù)極過(guò)程，而復(fù)極是IKr電流介導(dǎo)的[16]，表明蟾酥注射液IKr電流具有明顯抑制作用，通常某濃度化合物抑制IKr電流10%～20%就可導(dǎo)致APD90和QTc的延長(zhǎng)[17]。在隨后左心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位實(shí)驗(yàn)中，證明動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)程隨蟾酥注射液的濃度增加逐步延長(zhǎng)。表明蟾酥注射液對(duì)IKr電流有明顯抑制作用。雖然本研究并沒(méi)有研究IKr電流，但APD90延長(zhǎng)與IKr電流抑制的程度基本成正相關(guān)。

被用于心臟安全性評(píng)價(jià)的化合物最高劑量和濃度，國(guó)際上并沒(méi)有一個(gè)明確的規(guī)定，但學(xué)術(shù)界一般認(rèn)為取決于其臨床目的。用于重癥疾病(如腫瘤晚期)的藥物，10倍于治療量無(wú)心電圖及離子通道抑制作用就可接受，用于中等嚴(yán)重疾病(如中風(fēng)等)的藥物需30倍于治療量，而用于輕微的疾病需100倍以上的治療量[18]。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，蟾酥注射液在臨床上存在心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在患者機(jī)體處于炎癥狀態(tài)。

綜上所述，本研究心電圖實(shí)驗(yàn)表明P-R及QTc間期延長(zhǎng)，而動(dòng)作電位研究證明了其時(shí)程延長(zhǎng)。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了P-R及QTc間期延長(zhǎng)的數(shù)字化，但臨床上潛在的心律失常發(fā)生率取決于蟾酥注射液靜脈給藥的速度，更關(guān)鍵的是病人本身存在的心律失常的狀態(tài)。按照ICH國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，蟾酥注射液存在心律失常高風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)際上臨床蟾酥注射液并沒(méi)有出現(xiàn)高心律失常的發(fā)生率。其原因是ICH關(guān)注的QTc延長(zhǎng)的快速性室性心律失常，并不關(guān)注以P-R間期為特征的緩慢性心律失常。實(shí)際上，QTc延長(zhǎng)的快速性心律失常在臨床上會(huì)采用鈣通道阻斷劑治療。也就是說(shuō)，蟾酥注射液抑制鈣通道本身就要治療自身導(dǎo)致的室性快速性心律失常。因此，蟾酥注射液在臨床上易導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯，而非ICH關(guān)注的快速性室性心律失常，有房室傳導(dǎo)阻滯以及炎癥反應(yīng)的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用蟾酥注射液。