小兒哮喘中布地奈德對(duì)炎癥分子水平的影響

潘迪，王碩，袁孝寬，陳靖波，黃卿琛

（1.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇 連云港 222000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 徐州 221000）

0 引言

支氣管哮喘（以下簡(jiǎn)稱哮喘）是一個(gè)由慢性、復(fù)發(fā)性、陣發(fā)性以氣道炎癥和對(duì)氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)的完全可逆異質(zhì)化病變。以反復(fù)發(fā)作的慢性氣道炎癥為特點(diǎn):可以上氣不接下氣、干咳、氣短、胸悶、氣道內(nèi)對(duì)各種刺激物產(chǎn)生的高度反應(yīng)力、可逆性呼吸困難、氣道結(jié)構(gòu)隨并發(fā)癥的擴(kuò)大等一系列改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。哮喘可以說(shuō)是小兒中最常見(jiàn)的慢性氣道病變。因?yàn)楹⒆觽兩刑幵诔砷L(zhǎng)的特定階段，其呼吸、免疫和生理系統(tǒng)都與成人相同差別[1]。具體表現(xiàn)為：氣管、支氣管狹窄，清除纖毛的能力較弱。當(dāng)局部炎癥發(fā)生時(shí)，很難清除和排出大量炎癥產(chǎn)生的黏液，堵塞氣道，導(dǎo)致呼吸呼吸困難、通氣功能障礙、氣管痙攣等癥狀。因此，確診后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行積極抗感染、抗炎咳嗽、化痰等綜合對(duì)癥治療。

布地奈德作為現(xiàn)代臨床治療上一個(gè)常用的糖皮質(zhì)激素類抗炎癥藥品，其具有對(duì)糖皮質(zhì)醇受體的高度結(jié)合力以及高度的特異性。它可以對(duì)氣道局部形成有效的抗炎效果，可以控制氣道高反應(yīng)性，控制氣道分泌物的形成，恢復(fù)氣道，近年來(lái)逐漸成為小兒哮喘的常用藥物。據(jù)科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，在哮喘的炎癥反應(yīng)的過(guò)程中，IL-4起了作用，它能通過(guò)激活B細(xì)菌生成IgE，從而引起IgE分泌紊亂，這一機(jī)理也是哮喘發(fā)病的主要因素，并且和IL-13所通過(guò)同一種接受器鏈和信息傳遞系統(tǒng)。另外，在IL-4基因啟動(dòng)子區(qū)域中589個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的基因變化也和基因轉(zhuǎn)錄組的數(shù)量增加直接相關(guān)，這在哮喘的發(fā)生機(jī)理中也有著重要意義。所以，IL-4在哮喘的炎癥反應(yīng)中起著作用[2]。據(jù)報(bào)道，IL-4基因的589結(jié)合位點(diǎn)可能參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制和血清總IgE水平的升高。IL-8是一類中性粒細(xì)胞趨化因子，一般由肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等細(xì)胞所組成，并產(chǎn)生。試驗(yàn)結(jié)果證明，在哮喘發(fā)生階段，IL-8能誘發(fā)呼吸道中性粒細(xì)胞脫顆粒并產(chǎn)生溶菌酶和白三烯B四，并能部分活性淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，因而促使哮喘發(fā)生[3]。本研究檢測(cè)IL-4、IL-6和IL-8的變化，更有利于哮喘患兒的臨床診斷和治療計(jì)劃的調(diào)整，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年7月-2020年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接受治療的確診為支氣管哮喘的幼兒80例的臨床資料，接受治療的患兒對(duì)象中男46例，女34例，全年齡段為0-3歲，平均（1.2+0.5）歲，滿足我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分部呼吸學(xué)組《中華兒科期刊》編寫(xiě)委員所會(huì)制定的（2016年版）《兒童支氣管哮喘確診及預(yù)防指導(dǎo)》的鑒定?；純汉Y選準(zhǔn)則：滿足《兒科支氣管哮喘診療標(biāo)準(zhǔn)》，人民衛(wèi)生出版社第8版；進(jìn)組前并未進(jìn)行相應(yīng)處理；但所有的患兒家人均被通知本次實(shí)驗(yàn)研究，家屬同意并簽署知情同意書(shū)。治療規(guī)范:聯(lián)合家族性遺傳疾患；聯(lián)合嚴(yán)重的內(nèi)科病變；聯(lián)合肝腎功能不好；聯(lián)合惡性癌癥；對(duì)本研究中藥品敏感；合并除呼吸系統(tǒng)外感染者等。根據(jù)兒童入院先后隨意分為了研究組和對(duì)照組，每組各40例，其中研究組男20例，女20例，平均年齡（1.3±0.4）周歲；對(duì)照組中男26例，女14例，平均年齡（1.1±0.6）歲。二組病人的性別特征、年齡段、病情比較，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有一定可靠性。

1.2 方法

兩組均予以吸氧清熱平喘、咳嗽化痰、抗感染等基礎(chǔ)處理。在此基礎(chǔ)上，研究組加用布地奈德（CYHS2000278，四川普瑞特藥業(yè)股份有限公司）進(jìn)行治療，使患者吸入布地奈德氣霧劑200～1600g/d（輕度哮喘患者200～800g/d，重癥患者800～1600g/d），并使用了2～4次。

1.3 觀察指標(biāo)

研究組和對(duì)照組比較所有患者的外周血IL-4、IL-6、IL-8的測(cè)定結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 19.0應(yīng)用軟件管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)分析，測(cè)量資料以（）形態(tài)呈現(xiàn)，各組件之間的對(duì)比通過(guò)了LSD-t檢測(cè)，其P＜0.05之間的差距有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與對(duì)照組相比，研究組外周血中炎癥分子水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒外周血中炎性分子變化水平（）

表1 兩組患兒外周血中炎性分子變化水平（）

3 討論

白介素在第二屆國(guó)際淋巴因子大會(huì)上首次被命名。它是一種由白細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在白細(xì)胞之間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[4]。目前，它被認(rèn)為屬于細(xì)胞因子類，也屬于血細(xì)胞生長(zhǎng)因子類。作為一種統(tǒng)一名稱的細(xì)胞因子，其基因分子構(gòu)成與生物學(xué)功用都已經(jīng)基本確定，并產(chǎn)生了重要的調(diào)節(jié)作用[5]。它有個(gè)豐富而復(fù)雜的組織系統(tǒng)，在里面彼此配合、作用，共同完成了造血與免疫力調(diào)控的功能。所以，白介素是在人類中非常關(guān)鍵的細(xì)胞因子家族，目前已知有33個(gè)成員。它不但參加了人體免疫細(xì)菌的成熟、活性、增生以及免疫力調(diào)控等各種步驟，并且還在調(diào)控機(jī)體的各項(xiàng)生理學(xué)步驟與疾病反映中起著作用。其中部分白細(xì)胞介素已被合成并應(yīng)用于臨床，在一些疾病和腫瘤的防治中發(fā)揮了重要作用。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，白介素將被發(fā)現(xiàn)并人工合成，為人類健康服務(wù)。另外，白細(xì)胞介素還在傳送生物資訊、活性和調(diào)節(jié)免疫功能細(xì)胞，和介導(dǎo)T細(xì)菌和b細(xì)菌的活性、生長(zhǎng)發(fā)育和分化過(guò)程等方面都起到了作用[6]。

布地奈德在藥物臨床治療上一般適用于糖皮質(zhì)激素依賴性或非依賴性支氣管哮喘以及支氣管哮喘性緩慢支氣管炎的病人。布地奈德能通過(guò)拮抗免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而減少對(duì)組胺等致敏介質(zhì)的釋放量和活性，從而提高對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌舒張細(xì)胞和溶小體膜的穩(wěn)定性[7]。另外，它可以減少抗原與抗體相互結(jié)合刺激的酶過(guò)程，從而控制細(xì)支氣管收縮作用產(chǎn)物的制備與排出，從而減少平滑肌萎縮。布地奈德已知藥理作用一。脂蛋白質(zhì)合成化的誘導(dǎo)作用，和對(duì)磷脂酶A二型的控制。誘導(dǎo)了血管緊張素ⅰ轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶的表達(dá)，如擴(kuò)張血管引起炎癥和誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥，抑制多種細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)腎上腺素β2受體表達(dá)。免疫抑制：可抑制自抗原吞噬、淋巴細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、分化到最有效時(shí)期的完整免疫學(xué)過(guò)程[8]。同時(shí)霧化吸入布地奈德具有快速療效。此外，霧化吸入法可在兒童氣道環(huán)境中保留較高濃度的布地奈德，以確保病灶和藥物完全接觸，從而更高效地起到抗炎和舒張平滑肌功能[9-10]。

從免疫學(xué)角度看，哮喘也是全身過(guò)敏的局部體現(xiàn)。從免疫因素的角度來(lái)看，Th1/Th2平衡失衡或Th2功能亢進(jìn)是誘發(fā)哮喘的重要因素。其中，IL-4和IL-13適用于對(duì)哮喘病人的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。大量研究已經(jīng)證實(shí)，Il-4在哮喘的發(fā)生機(jī)理中起了十分關(guān)鍵的角色。它可以通過(guò)誘導(dǎo)IgE的合成，并促進(jìn)肥大細(xì)胞的繁殖來(lái)誘發(fā)由IgE所引起的哮喘，從而促使T細(xì)胞分解為T(mén)h而產(chǎn)生了特異性IgE[11]。IL-4的主要生物學(xué)功能是促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為可分泌IL-4和IL-5的亞型。另外，它還控制了Th一細(xì)胞的形成，并促使了休眠中B細(xì)胞的早期活化，從而提高大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)黏附因子-I（VCAM-I）的表達(dá)，并與IL-13共同誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增殖。研究表明，IL-4與IL-4R（CDw124）聯(lián)合作用于靶細(xì)胞，產(chǎn)生信號(hào)，從而發(fā)揮其免疫作用。然而，IL-13的作用不可忽視[12]。因?yàn)橐恍┥镄?yīng)IL-13和IL-4非常相似，它們都可以誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)B細(xì)胞抗原遞呈能力，促進(jìn)B細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而使免疫系統(tǒng)對(duì)少量的抗原刺激產(chǎn)生反應(yīng)。然而，IL-13和IL-4最大的區(qū)別在于IL-13不能增殖T細(xì)胞，不能將非致敏的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)h2細(xì)胞[13]。

本實(shí)驗(yàn)顯示，嬰幼兒哮喘發(fā)作急性期其體內(nèi)炎癥分子顯著增加，而布地奈德組炎癥分子水平下降。觀察患兒實(shí)驗(yàn)室內(nèi)檢測(cè)指標(biāo)的改變，便于臨床迅速確診哮喘，從而掌握哮喘的發(fā)病機(jī)理和加重的風(fēng)險(xiǎn)因素，并通過(guò)指標(biāo)的改變區(qū)分哮喘急性發(fā)病階段與臨床緩解階段，以便于為臨床制定哮喘治療方案時(shí)提供更可靠根據(jù)[14]。因此建議在兒童哮喘臨床應(yīng)用治療的同時(shí)，還應(yīng)該根據(jù)國(guó)家指導(dǎo)意見(jiàn)，通過(guò)建立兒童的個(gè)體化檔案系統(tǒng)，對(duì)哮喘兒童實(shí)施定期隨訪研究，并記錄、檢查了兒童的哮喘日記、肺功檢查報(bào)告等、并以此為基礎(chǔ)評(píng)估兒童哮喘控制狀況，并以此結(jié)合綜合的臨床實(shí)踐指標(biāo)，通過(guò)定期調(diào)整、充實(shí)護(hù)理方案，系統(tǒng)地形成了兒童哮喘患者所需要的最低限度的強(qiáng)度，從而減少了醫(yī)療費(fèi)用。此外，據(jù)研究表明，結(jié)合兒童哮喘診療一體化管理可以明顯緩解兒童哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度、頻率，從而緩解家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。具體方法如下：以小兒氣喘科為龍頭，并且結(jié)合急癥科、中醫(yī)科、耳鼻喉科、社保科、心理健康科、注射科、檢查科等機(jī)構(gòu)成立了小兒氣喘一體化治療服務(wù)網(wǎng)絡(luò)中心，對(duì)孩子氣喘患兒開(kāi)展了一體化治療服務(wù)。

綜上所述，布地奈德還可有效地控制哮喘病人的外周血炎性分子（IL-4、IL-6和IL-8）的表達(dá)，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)，并顯著提高免疫學(xué)作用功能。能有效地減少對(duì)氣道高反應(yīng)性，減少氣流阻力，明顯改善患者臨床表現(xiàn)和肺部功能，進(jìn)而減少慢性炎癥。