非典型部位胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的診斷與治療

丁惠，王笑亮，韋武亭，宋玥，薛錦，王強(qiáng)，王漢東

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT)是顱內(nèi)一種少見(jiàn)的神經(jīng)元和混合神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，于1993年新增進(jìn)入WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類中。本研究曾于2008年報(bào)道了從2001—2007年收治的18例DNT患者的顯微手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果[1]，患者臨床表現(xiàn)均為癲癇發(fā)作起病，經(jīng)手術(shù)治療后癲癇發(fā)作減少或停止；近年來(lái)隨著病例數(shù)的增多，發(fā)現(xiàn)一些罕見(jiàn)的位于非典型部位的DNT患者，臨床癥狀較為特殊，多表現(xiàn)為頭痛和腦積水相關(guān)癥狀，手術(shù)方式及治療策略都有所不同，現(xiàn)回顧性分析東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科2011年1月—2019年12月收治的4例非典型部位DNT患者的臨床資料，旨在探討非典型部位DNT患者的臨床特點(diǎn)，影像學(xué)特征，病理以及手術(shù)治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入4例患者，均為男性；年齡5～45歲，平均年齡(26±14)歲；臨床病程持續(xù)時(shí)間為10 d～3年不等。主要癥狀表現(xiàn)為頭痛，其中2例患者同時(shí)伴隨有記憶力下降，行走不穩(wěn)等腦積水癥狀，神經(jīng)查體可見(jiàn)閉目難立征陽(yáng)性；1例患者為摔倒后偶然檢出，神經(jīng)查體也可見(jiàn)閉目難立征陽(yáng)性；只有1例患者術(shù)前伴隨有偶發(fā)癲癇癥狀。

1.2 影像學(xué)檢查 所有患者術(shù)前均行頭顱MRI檢查，1例位于右側(cè)側(cè)腦室三角部，1例位于左側(cè)側(cè)腦室透明隔，1例位于松果體-四疊體池，1例位于左側(cè)小腦半球。腫瘤最大長(zhǎng)徑為3.5 cm，平均大小約2 cm×3 cm大小。MRI檢查可見(jiàn)不規(guī)則長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)囊性包塊影，內(nèi)夾少許條形信號(hào)影，邊界清楚，一般無(wú)強(qiáng)化，但位于小腦半球的DNT患者出現(xiàn)局部囊壁的輕度強(qiáng)化，病變周圍均未見(jiàn)明顯水腫帶形成。T2WI FLAIR呈高信號(hào)或高低混雜信號(hào)居多，可見(jiàn)腦室系統(tǒng)輕度擴(kuò)張。部分病例MRI見(jiàn)圖1。

A-C：左側(cè)側(cè)腦室透明隔DNT； D-F：右側(cè)側(cè)腦室三角部DNT

1.3 手術(shù)方法 本組病例患者均在氣管插管靜吸復(fù)合全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)，根據(jù)病灶部位設(shè)計(jì)皮膚切口，2例位于側(cè)腦室的DNT患者選擇經(jīng)皮層造瘺入路，術(shù)中操作避開(kāi)表面粗大血管，沿腦溝切開(kāi)腦組織表面，皮層下即見(jiàn)腫瘤或進(jìn)入側(cè)腦室，然后進(jìn)行分塊切除；1例位于松果體區(qū)的DNT患者選擇經(jīng)改良Poppen入路，切開(kāi)硬膜后先行側(cè)腦室枕角穿刺釋放腦脊液降低腦壓，然后牽拉腦葉切開(kāi)天幕，分離松果體區(qū)，顯露基底靜脈后暴露腫瘤，予以分塊切除；與常規(guī)松果體區(qū)腫瘤手術(shù)類似，為防止術(shù)后局部腦組織水腫阻塞腦脊液循環(huán)通道，最后還將腦室引流管置入枕大池完成托氏分流；1例位于小腦半球的DNT患者選擇經(jīng)枕下旁正中入路，術(shù)中局部皮層可見(jiàn)萎縮，吸除淺表萎縮皮層后即見(jiàn)腫瘤，予以分塊切除。

1.4 隨訪 隨訪時(shí)間為2012年1月—2020年11月，持續(xù)時(shí)間約1～6年，隨訪方式主要為門診隨訪和電話隨訪。

2 結(jié) 果

4例患者術(shù)中均全切腫瘤，術(shù)后頭痛癥狀完全緩解，行走不穩(wěn)得到明顯改善，記憶力遠(yuǎn)期隨訪未見(jiàn)進(jìn)一步加重，腦積水得到有效解決，術(shù)后無(wú)進(jìn)行性加重。其中術(shù)后1例患者出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，使用抗生素及腰大池置管引流后完全治愈；還有1例患者術(shù)后新出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，予以單一藥物控制良好；住院時(shí)間17～43 d不等，平均住院日25 d。術(shù)后復(fù)查頭顱 MRI均顯示腫瘤完全切除。術(shù)后病理均回報(bào)為DNT，WHO Ⅰ級(jí)，鏡下可見(jiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生，偶見(jiàn)噬節(jié)現(xiàn)象，可有少枝樣細(xì)胞伴疏松黏液樣基質(zhì)，癌細(xì)胞疏密分布，有微囊形成，細(xì)胞梭形或多極，核橢圓或類圓，未見(jiàn)核分裂像，微囊周圍散在節(jié)細(xì)胞分布。免疫組化可見(jiàn)Neu-N,Syn,GFAP,Olig-2,S100陽(yáng)性，Ki-67大多小于1%，只有1例患者在5%。隨訪所有患者均可生活自理，無(wú)再發(fā)頭痛等癥狀，2例癲癇患者經(jīng)長(zhǎng)期規(guī)律服用單一抗癲癇藥物治療均未再次發(fā)作，定期復(fù)查頭顱MRI未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及腦積水征象。

3 討 論

DNT目前報(bào)道中多見(jiàn)于大腦皮層，部分累及皮層下，幕上多見(jiàn)，以顳葉、頂葉、額葉居多。其他罕見(jiàn)的不典型部位可見(jiàn)于透明隔-側(cè)腦室，小腦半球，腦干[2]，目前文獻(xiàn)報(bào)道較少。Daumas-Duport作為首次匯報(bào)這種疾病的學(xué)者，認(rèn)為腫瘤可能起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的中間發(fā)生層，包括室管膜下層、海馬齒狀回、軟膜下顆粒，為腦灰質(zhì)非正常發(fā)育的繼發(fā)腫瘤[3]。腫瘤的發(fā)生部位與臨床癥狀密切相關(guān)，一般位于幕上皮層的DNT多表現(xiàn)為藥物難治性的頑固癲癇，癲癇發(fā)作類型多樣，查體無(wú)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，行視頻腦電監(jiān)測(cè)可見(jiàn)病灶區(qū)附近棘波，棘慢波等異常腦電[4]；而發(fā)生于腦室系統(tǒng)部位比如透明隔-側(cè)腦室或松果體-四疊體池的DNT多出現(xiàn)頭痛癥狀，與腦脊液循環(huán)通路受梗阻，側(cè)腦室輕中度擴(kuò)張積水，顱內(nèi)壓升高有關(guān)[5]，查體可有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，本研究中部分患者有閉目難立征陽(yáng)性。Baisden等曾報(bào)道過(guò)10例位于透明隔前中部位的DNT腫瘤，其最常見(jiàn)的癥狀為頭痛，惡心嘔吐，以及視覺(jué)障礙[6]。這與本研究4例患者臨床癥狀相一致。

手術(shù)切除是治療DNT患者的主要手段，不同部位的DNT患者應(yīng)采取不同的手術(shù)策略。病變位于幕上皮質(zhì)，臨床以頑固性癲癇發(fā)病為主，手術(shù)治療的目的在于切除病變及周圍皮質(zhì)，消除致癇灶，術(shù)中需根據(jù)腦電描記的結(jié)果進(jìn)行擴(kuò)大切除或周邊熱灼[7]。病變位于皮質(zhì)外，中線結(jié)構(gòu)的非典型部位，臨床出現(xiàn)癲癇發(fā)作較少，以頭痛，惡心嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀為主，并無(wú)明確的周圍致癇灶，且腫瘤與腦室系統(tǒng)關(guān)系密切，腦內(nèi)重要結(jié)構(gòu)，血管及神經(jīng)眾多，術(shù)中不需要擴(kuò)大化探查及切除腫瘤外致癇灶，一般全切腫瘤解除梗阻因素即可。對(duì)于此類非典型部位DNT繼發(fā)腦積水的患者，手術(shù)方式的選擇與良好的顯微外科操作技巧尤為重要。位于側(cè)腦室的腫瘤切除中要注意保護(hù)深部重要血管，比如丘紋靜脈和透明隔靜脈；切除位于松果體區(qū)的腫瘤則要注意保護(hù)基底靜脈、大腦內(nèi)靜脈、大腦大靜脈等，防止術(shù)后出現(xiàn)腦腫脹、靜脈性梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥；術(shù)中操作時(shí)注意要用棉片覆蓋術(shù)區(qū)，防止血液流進(jìn)腦室的其他部位，避免造成腦室內(nèi)積血，防止術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱及堵塞蛛網(wǎng)膜吸收顆粒造成交通性腦積水的情況。

術(shù)前的磁共振影像可以幫助診斷。典型部位的CT表現(xiàn)為低密度囊變或多囊變，可有鈣化和出血[8]。部分病變?nèi)绻蚰X表面凸起，骨窗位還可見(jiàn)局部的顱骨改變[2]。MRI的價(jià)值要高于CT，文獻(xiàn)報(bào)道MRI信號(hào)多變，在T1上可呈現(xiàn)等或等低混雜信號(hào)，T2高信號(hào)，可見(jiàn)斑片狀影或細(xì)線分隔，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)，可表現(xiàn)為瘤內(nèi)高信號(hào)環(huán)征和瘤內(nèi)分隔，DWI低信號(hào)，ADC明顯增高[9]。約一半左右MRI影像可表現(xiàn)為寬基底朝外，尖部向內(nèi)的倒三角[10]；部分表現(xiàn)為肥皂泡樣腦回結(jié)構(gòu)。不管形態(tài)如何，絕大部分的DNT在MRI上沒(méi)有占位效應(yīng)和瘤周水腫，僅有少數(shù)病例報(bào)道有輕微占位效應(yīng)[11]。DNT增強(qiáng)掃描多無(wú)強(qiáng)化，部分病灶可見(jiàn)輕度強(qiáng)化，可能與腫瘤間質(zhì)中較豐富的分支狀血管有關(guān)[12]。位于中線結(jié)構(gòu)附近的非典型部位DNT在影像學(xué)上表現(xiàn)會(huì)更為特殊。位于透明隔，小葉狀分布，T2高信號(hào)提示高粘蛋白含量，以及在大多數(shù)病例中缺乏增強(qiáng)對(duì)比，似乎是這類腫瘤的特征[6]。在T1加權(quán)和T2加權(quán)圖像上可出現(xiàn)腦脊液樣信號(hào)的成像和明確的囊性病變，有一些還具有典型的液體衰減反轉(zhuǎn)環(huán)形征[13]。

非典型部位的特殊DNT組織學(xué)上與常見(jiàn)的皮質(zhì)DNT表現(xiàn)相同，其鏡下的標(biāo)志性特征是具有多樣化的膠質(zhì)神經(jīng)元成分，由少突膠質(zhì)樣細(xì)胞(oligodendroglia-like cell,OLC)、神經(jīng)元和星形細(xì)胞組成[14]。這些細(xì)胞形成特殊的柱狀結(jié)構(gòu)垂直排列于皮質(zhì)表面，細(xì)胞周圍是黏液性嗜堿性基質(zhì)，具有正常形態(tài)的神經(jīng)元漂浮于其中。這些病變中沒(méi)有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育不良，但可能有局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良存在[15]。根據(jù)細(xì)胞的不同組成和排列，鏡下的組織學(xué)形態(tài)分為三型：簡(jiǎn)單型、復(fù)雜型、非特異型[16]。免疫組化染色顯示，對(duì)S100蛋白、突觸素、神經(jīng)元核、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、突起生長(zhǎng)抑制因子和微管相關(guān)蛋白2均呈陽(yáng)性，但對(duì)膠質(zhì)纖維酸性蛋白呈陰性[2,17]。然而從分子層面研究，中線結(jié)構(gòu)的非典型部位DNT又有很多不同。Gessi等報(bào)道過(guò)7例位于透明隔中線部位的DNT分子病理，發(fā)現(xiàn)在其他低級(jí)別腦腫瘤(包括皮質(zhì)DNT、毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等)中會(huì)出現(xiàn)的KIAA1549-BRAF或SRGAP3/RAF1融合和FGFR1突變，以及MYB和MYBL1的改變，在中線結(jié)構(gòu)的非典型部位DNT中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。除此而外，在皮質(zhì)DNT中最常見(jiàn)的BRAF突變也是缺失的[13]。一篇發(fā)表于2012年的文獻(xiàn)分析了2例透明隔中線部位DNT的免疫組織化學(xué)以及1p/19q，IDHL等常用的膠質(zhì)瘤檢測(cè)基因指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然不同部位的DNT鏡下表現(xiàn)出密切的形態(tài)學(xué)相似性，但是在基因上有著明顯的差異[18]。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的特征是染色體高頻率的1p和19q的缺失，IDH1突變率高，F(xiàn)ujisawa等報(bào)道的DNT病例中沒(méi)有一例有染色體1p和19q的缺失[19]。Capper等證明IDHl R132H免疫組織化學(xué)可以區(qū)分少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其他OLCs腫瘤，如DNT[20]。但是透明隔中線部位DNTs沒(méi)有顯示染色體1p和19q缺失和IDHLR132H突變[18]。

DNT要積極手術(shù)治療，不提倡動(dòng)態(tài)觀察，因?yàn)橛锌赡茉谏L(zhǎng)過(guò)程中發(fā)生變化。傳統(tǒng)理念認(rèn)為DNT良性腫瘤預(yù)后好，經(jīng)手術(shù)切除后可完全治愈，且術(shù)后不需要放化療；而且過(guò)度的放化療可能與潛在的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)[16]。Rushing等報(bào)道了1例患者在術(shù)后行放療和輔助化療后出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化并最終導(dǎo)致死亡[21]。但隨著DNT病例報(bào)道數(shù)量的增多，開(kāi)始扭轉(zhuǎn)對(duì)于DNT屬于良性病變不會(huì)惡化的陳舊觀念。Moazzam等匯總了在pubmed上發(fā)表的所有復(fù)發(fā)惡變的DNT患者共10例，這些患者的特點(diǎn)是都只進(jìn)行了次全切，并且鏡下具有復(fù)雜的病理學(xué)特征，在術(shù)后2～10年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?～4級(jí)不等的膠質(zhì)瘤[22]。這種情況雖罕見(jiàn)，但提示對(duì)于DNT這種良性病變，也非常有必要進(jìn)行術(shù)后隨訪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。