顱底孤立性纖維性腫瘤的臨床特點(diǎn)及其治療

張廣濤，蔡洪慶，趙兵，何潔，王嘉煒，李學(xué)記，萬經(jīng)海

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor,SFT)是一種罕見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，在所有顱內(nèi)腫瘤中占比少于1%，顱底SFT臨床更是少見。顱底SFT侵襲能力強(qiáng)，極易侵犯到周圍正常的組織；惡性SFT(2、3級)還會出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移、預(yù)后更差[1-2]。其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征缺乏特異性，術(shù)前容易誤診；目前相關(guān)文獻(xiàn)僅有個(gè)案報(bào)道，且尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案推薦。本研究回顧性分析了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年9月—2019年9月收治的10例顱底SFT患者的臨床資料，就其臨床特征和診療模式進(jìn)行初步探討。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入10例原發(fā)性顱底SFT患者，其中男4例，女6例；年齡27～67歲，中位年齡57.5歲。常見的臨床癥狀有頭頸部包塊(3例)、頭痛(3例)、聽力下降(3例)、視覺障礙(2例)；此外，還有頭暈1例，耳鳴1例，癲癇1例，聲音嘶啞伴飲水嗆咳1例，閉目難立征1例；初治6例，復(fù)發(fā)4例，其中多次復(fù)發(fā)3例，肺部轉(zhuǎn)移1例，介入栓塞治療后1例，伽馬刀治療后1例。

1.2 影像學(xué)檢查 患者術(shù)前均進(jìn)行薄層CT、平掃和增強(qiáng)MRI檢查，部分病例同時(shí)行CTA或MRA檢查以了解頸內(nèi)動脈、椎動脈的通暢情況及它們和腫瘤的關(guān)系。腫瘤巨大者行DSA檢查和術(shù)前栓塞。腫瘤位于頸靜脈孔區(qū)4例，橋小腦角區(qū)3例，中顱底顳下窩1例，顱頸交界區(qū)椎管內(nèi)外溝通腫瘤1例，多發(fā)、同時(shí)累及右側(cè)顳下窩和同側(cè)頸靜脈孔區(qū)腫瘤1例。CT平掃SFT多為稍低密度或等密度，腫瘤多侵犯骨質(zhì)(圖1)。MRI平掃T1WI信號呈等或稍低信號，T2WI信號大部分呈高信號(圖2)，注射對比劑后明顯均勻強(qiáng)化，無囊變、壞死。

A：CT骨窗示左側(cè)頸靜脈孔區(qū)腫瘤侵犯骨質(zhì)； B：CT軸位平掃示腫瘤呈等密度； C：CT冠狀位增強(qiáng)示腫瘤呈不均勻強(qiáng)化； D：CTA可見腫瘤血供豐富

A：腫瘤軸位T1WI呈等信號； B：軸位T2WI呈混雜稍高信號； C：增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化； D：DWI明顯擴(kuò)散受限； E：冠狀位T2WI腫瘤信號不均，有高信號區(qū)也有低信號區(qū)，呈特征性的“陰陽征”； F：術(shù)后軸位增強(qiáng)MRI示腫瘤全切； G：術(shù)后矢狀位MRI示腫瘤全切除； H：術(shù)后冠狀位MRI示腫瘤全切； I：顱頸聯(lián)合入路C型切口，便于制作帶蒂顳肌筋膜瓣用來重建顱底，必要時(shí)可以取顳肌填塞頸靜脈孔區(qū)手術(shù)死腔

1.3 方法 所有病例經(jīng)術(shù)前綜合評估后均行個(gè)體化手術(shù)治療，根據(jù)腫瘤部位選擇個(gè)體化手術(shù)入路和手術(shù)方式。手術(shù)過程中盡可能全切除腫瘤、受累骨質(zhì)和硬腦膜，盡可能采用銳性分離方式分離和腫瘤黏連的神經(jīng)血管，最大限度地保留神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)。1例顱頸交界區(qū)椎管內(nèi)外溝通腫瘤和1例多發(fā)巨大顱頸溝通腫瘤因腫瘤巨大和血供豐富術(shù)前進(jìn)行了栓塞治療。1例顱頸交界區(qū)椎管內(nèi)外溝通腫瘤、4例頸靜脈孔區(qū)顱頸溝通腫瘤和1例多發(fā)巨大顱頸溝通腫瘤采用顱頸聯(lián)合入路切除，3例橋小腦角區(qū)腫瘤則取乙狀竇后入路顯微手術(shù)切除，1例中顱底顳下窩腫瘤取唇下經(jīng)上頜竇入路內(nèi)鏡手術(shù)切除。術(shù)后均囑患者進(jìn)行輔助放射治療。

1.3.1 顱頸聯(lián)合入路 側(cè)臥位，頭抬高15°，可減少術(shù)中出血。手術(shù)切口采用自枕部乳突后到頸部胸鎖乳突肌前緣的耳后C型切口，該切口便于制作帶蒂顳肌筋膜瓣重建顱底。切開頭皮，分離皮下組織、肌肉、肌肉筋膜，于胸鎖乳突肌下部前緣游離顯露頸鞘，分離顯露頸內(nèi)靜脈、頸內(nèi)動脈和舌下神經(jīng)；逐層分離腫瘤周邊組織至腫瘤假包膜，沿腫瘤假包膜游離腫瘤邊界至寰椎前外側(cè)和顱底；近顱底處游離切除腫瘤表面殘存頸突舌骨肌、咬除頸突，充分顯露腫瘤。磨鉆磨除殘留的乳突骨質(zhì)至后顱窩硬膜和乙狀竇，在椎動脈入硬膜處內(nèi)側(cè)切開硬腦膜，辨清椎動脈、小腦后下動脈后，方可開始切除腫瘤。腫瘤切除徹底后，充分止血，骨緣磨除處需用骨蠟仔細(xì)封補(bǔ)；用顳肌筋膜重建硬腦膜缺損，必要時(shí)可以取顳肌填塞頸靜脈孔區(qū)手術(shù)死腔，以避免腦脊液漏；留置皮下引流管；分層間斷縫合皮下組織和皮膚。

1.3.2 乙狀竇后入路 側(cè)臥位，采用常規(guī)乙狀竇后入路，顯露右側(cè)顳頂枕部顱骨，上方暴露星點(diǎn)，下方暴露乳突內(nèi)側(cè)4～5 cm區(qū)域。于星點(diǎn)處鉆骨孔，確認(rèn)橫竇、乙狀竇夾角，分離硬腦膜與骨板的粘連，用銑刀銑下骨瓣，暴露橫竇乙狀竇夾角與乙狀竇上段內(nèi)側(cè)緣即可，不必完全暴露乙狀竇和橫竇，若乳突氣房開放，必須用骨蠟嚴(yán)密封補(bǔ)。以乙狀竇為基底，弧形剪開硬腦膜，用腦壓板牽開小腦即可探查腫瘤。腫瘤全切后術(shù)區(qū)充分止血，留置術(shù)區(qū)引流管，嚴(yán)密縫合硬腦膜，骨瓣復(fù)位固定，分層間斷縫合顳肌、皮下組織和皮膚。

1.3.3 唇下經(jīng)上頜竇內(nèi)鏡手術(shù)入路 仰臥位，牽開患側(cè)上唇，距唇齦溝上方約0.5 cm處，自尖牙嵴向外做一長約2.5 cm橫切口，直達(dá)骨質(zhì)。沿著骨膜剝離軟組織及黏膜，向上接近眶下孔，向內(nèi)達(dá)梨狀孔，顯露上頜竇前壁骨質(zhì)約2.5 cm大小。于上頜竇前壁開窗直徑約2 cm大小，內(nèi)鏡進(jìn)入上頜竇腔，清除竇腔內(nèi)黏膜，探及腫瘤，于瘤周咬除上頜竇壁骨質(zhì)，擴(kuò)大骨窗后充分顯露腫瘤。仔細(xì)分離腫瘤與周圍組織相對邊界，電凝切斷上頜內(nèi)動脈向腫瘤的供血后切除腫瘤，若腫瘤外極難以直視，可用刮圈在鏡下刮除。鏡下腫瘤全切后徹底止血，復(fù)位下鼻甲-膜性鼻淚管瓣膜后行下鼻道開窗術(shù)，最后雙側(cè)鼻腔填塞碘仿紗條；間斷縫合上唇切口，于面部尖牙窩處加壓包扎。

1.4 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 隨訪方式包括電話和門診復(fù)查，隨訪內(nèi)容包括患者術(shù)后有無放療，腫瘤有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間，后續(xù)治療，患者生存時(shí)間、死亡時(shí)間、死亡原因等。隨訪結(jié)果使用SPSS 25.0軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并用Kaplan-Meier法分析總生存期(overall survival,OS)、無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)結(jié)果 腫瘤全切除9例，1例橋小腦角區(qū)SFT因部分腫瘤侵入橫竇內(nèi)緣，切開橫竇，給予電凝處理，為次全切除。無手術(shù)死亡病例。術(shù)后1例聲音嘶啞伴飲水嗆咳明顯好轉(zhuǎn)；新出現(xiàn)周圍性面癱1例；出現(xiàn)小腦血腫1例，急診行小腦半球血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，后恢復(fù)良好出院。

2.2 病理結(jié)果 HE染色顯示腫瘤細(xì)胞通常呈梭形，排列于鹿角形、透明樣變血管周圍，常伴有寬大膠原纖維，有核分裂像，其中惡性6例，占60%。免疫組化結(jié)果顯示Vimenitn全強(qiáng)陽性，CD34全陽性，BCL2陽性5例，CD99陽性5例，6例惡性SFT的Ki-67>5%，4例良性SFT的Ki-67<5%。

2.3 隨訪結(jié)果 隨訪時(shí)間為27～72個(gè)月。隨訪結(jié)果9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為3～23個(gè)月，中位時(shí)間為8個(gè)月，2例復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，2例行伽馬刀治療；1例發(fā)現(xiàn)肝臟、肺部轉(zhuǎn)移；6例死亡。6例術(shù)后進(jìn)行了輔助放療，放療組中位PFS為12.5個(gè)月，顯著高于未放療組5.5個(gè)月(P=0.01)；3年無進(jìn)展生存率為10(圖3)。放療組中位OS為42個(gè)月，顯著高于未放療組30.5個(gè)月，但P=0.50，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3年、5年生存率分別為40、10(圖4)。

圖3 顱底SFT的無進(jìn)展生存曲線

圖4 顱底SFT的生存曲線

3 討 論

根據(jù)《2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》，將WHO 2016年CNS分類中的“孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”去除了“血管外皮細(xì)胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，并根據(jù)腫瘤WHO分級分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，以完全符合軟組織病理學(xué)命名法。Ⅰ級為良性腫瘤，預(yù)后好；Ⅱ級為低度惡性腫瘤，可獲得較好的預(yù)后；Ⅲ級惡性程度較高，整體預(yù)后不佳[3]。

本組顱底SFT好發(fā)部位是頸靜脈孔區(qū)，女性多于男性，多發(fā)生于40～60歲。通常以頭頸部包塊為首發(fā)癥狀，頸靜脈孔區(qū)顱頸溝通腫瘤常有后組顱神經(jīng)受累癥狀；而顱內(nèi)其他部位SFT多無明顯特異的癥狀，巨大腫瘤可以引起顱內(nèi)壓增高并壓迫腦神經(jīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)受損。

顱底SFT影像學(xué)表現(xiàn)與顱底其他腫瘤較難鑒別，但是MRI上SFT的流空效應(yīng)更多是蛇形而非太陽狀[4]，T2WI上有特征性的等或低-高混合信號，即“陰陽征”(圖2)[5-6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SFT的表觀彌散系數(shù)顯著高于低級別和高級別腦膜瘤[7-8]。但是這些觀察結(jié)果還需要在未來更大樣本量的研究中得到證實(shí)。腦膜瘤CT表現(xiàn)常伴鄰近顱骨反應(yīng)性增厚，而SFT容易引起周圍骨質(zhì)壓迫吸收或破壞，這可與腦膜瘤相鑒別[9]。

顱底SFT的治療首選手術(shù)切除，無論病理分級如何，腫瘤全切都應(yīng)該是顱底SFT手術(shù)的目標(biāo)[2]。手術(shù)可以緩解腫瘤壓迫癥狀，并在組織學(xué)上明確診斷。文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)全切能顯著改善患者預(yù)后[1]，術(shù)后是否需要輔助放療，目前尚有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助放療可減少局部腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者PFS，但并未延長患者OS[2,10]。本研究中的6例顱底SFT術(shù)后行輔助放療，PFS顯著優(yōu)于未放療的患者，并無明顯嚴(yán)重的放療不良反應(yīng)，這與上述文獻(xiàn)報(bào)道的一致。另有文獻(xiàn)報(bào)道，放療并未改善顱底SFT患者的PFS及OS[11-12]，但需要較大樣本量的研究進(jìn)一步明確。此外，多項(xiàng)研究報(bào)道了顱內(nèi)SFT的中位OS從73～216個(gè)月不等[1,2,13-15]，而本研究結(jié)果顯示顱底SFT的中位OS(30.5個(gè)月)顯著低于顱內(nèi)SFT，可能原因有：(1)本研究中患者術(shù)前多為復(fù)發(fā)患者；(2)顱底SFT惡性度較高、難以根治性切除、容易復(fù)發(fā)；(3)病例數(shù)較少。

分子水平上，顱內(nèi)SFT特異性最高的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物是STAT6，其次是ALDH1和CD34，波形蛋白(vimenitn,VIM)很少見[1,16]，幾乎100%的SFT存在SATA6-NAB2基因融合，它在診斷SFT上有很高的臨床實(shí)用價(jià)值，靈敏度96.6、特異度100[16]。但是本研究的數(shù)據(jù)顯示，顱底SFT中表達(dá)最高的是VIM，其次是CD34。VIM是蛋白質(zhì)中間絲家族主要成員，參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)過程，且已被公認(rèn)為EMT的標(biāo)志物，VIM在高侵襲性、低分化的前列腺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦膜瘤中高表達(dá)，而在高分化腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)甚至不表達(dá)，其在癌癥中過度表達(dá)與腫瘤的增殖、侵襲和預(yù)后不良密切相關(guān)，是具有很高潛力的腫瘤分子治療靶點(diǎn)[17]。因此，VIM在顱底SFT中的高表達(dá)可能是顱底SFT易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因，其分子靶向治療有望改善顱底SFT的預(yù)后。文獻(xiàn)報(bào)道，WNT信號通路的異常改變常常發(fā)生在顱外侵犯的顱內(nèi)SFT細(xì)胞中，具體包括WNT5A在內(nèi)的WNT信號通路活性下降，進(jìn)而使血管內(nèi)皮緊密連接標(biāo)志物CLDN5的表達(dá)降低，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生成失調(diào)和血管通透性增加，促進(jìn)侵襲血管和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力[18]。另外，Kamamoto等[19]發(fā)現(xiàn)PD-L1在顱內(nèi)SFT中高表達(dá)，且PD-L1表達(dá)可能與顱外轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)。

顱底SFT治療困難、預(yù)后較差，即使在腫瘤全切后仍有高復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]，因此需要探索新的治療方案改善患者預(yù)后。一項(xiàng)小樣本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)進(jìn)展期SFT患者可以從Axitinib靶向治療中獲益，PFS得到延長[21]。近些年，PD1/PDL1是腫瘤免疫治療研究中的熱點(diǎn)分子，以其為靶點(diǎn)的免疫治療在多種腫瘤中取得非常好的治療效果。在顱底SFT中，PD1/PDL1抗體免疫治療仍處于探索中。

綜上所述，顱底SFT與顱內(nèi)SFT相比，惡性度高，易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；首選手術(shù)治療，推薦術(shù)后輔助放療，但是總體治療效果仍不理想，所以亟需在分子水平進(jìn)行更深一步探索，尋找有效的分子靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。