中性粒細胞缺乏的白血病患者并發(fā)多重耐藥菌感染的危險因素分析*

許匯娟, 姚晶晶, 向麗, 姚嘉麗, 鐘慧群

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科(廣東廣州 510515)

血液病患者由于疾病本身特點和反復(fù)使用化學(xué)藥物治療、放射治療、激素治療、免疫抑制劑治療等，易導(dǎo)致中性粒細胞缺乏(粒缺)[1]，此時患者機體免疫力低下，住院時間長，且侵入性操作較多，大量反復(fù)使用抗生素及細菌耐藥性不斷增強，易造成菌群失調(diào)，導(dǎo)致多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)感染[2]。MDRO是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌，是醫(yī)院感染的重要致病菌[3]。MDRO的定植可能進一步增加患者的治療相關(guān)死亡率及醫(yī)療費用，延長住院時間，直接關(guān)系到患者的生命安全[4]。因此，認識和采用有效的措施預(yù)防和控制MDRO的傳播對于患者的健康和降低醫(yī)療成本非常重要[5]，而護理人員是多重耐藥菌感染防控的重要實踐者，因其與患者接觸最多，操作最頻繁[6]。本研究對2020年1—12月中性粒細胞缺乏患者的MDRO感染影響因素進行分析，并提出防控對策，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科2020年1—12月中性粒細胞缺乏的白血病患者病歷，共收集患者362例次，其中男198例次(54.7%)，女164例次(45.3%)，年齡18～83歲，平均(40.30±14.84)歲?；颊呒{入標準：所有患者均確診為白血??；年齡≥18歲；中性粒細胞絕對值≤0.5×109·L-1。收集患者住院期間一般資料及臨床資料，主要包括性別、年齡、住院次數(shù)、是否發(fā)熱、是否初診、是否造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后、是否留置中心靜脈導(dǎo)管、是否留置引流管、既往是否感染過MDRO、是否抗菌藥物使用≥3種、軟組織感染情況、治療效果及總住院時間等。本研究方案經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會審核批準(NFEC-2022-014)。

1.2 檢驗方法 MDRO菌株的分離培養(yǎng)和鑒定嚴格按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行，血培養(yǎng)基為鄭州安圖生產(chǎn)，MH培養(yǎng)基為江門凱琳生產(chǎn)，鑒定試劑及藥敏紙片分別為美國BD及英國Oxide公司生產(chǎn)。藥敏試驗采用MIC法和紙片擴散(K-B)法。藥敏質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC29213、銅綠假單胞菌 ATCC27853。

1.3 療效評估 化療后療效評估按照《血液病診斷和療效標準》[7]評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，以CR 和PR計為治療有效，缺少療效評估計為未知。

1.4 預(yù)后判斷 指患者本次入院至出院時的治療轉(zhuǎn)歸，按以下標準分類。臨床好轉(zhuǎn)：原發(fā)病和感染均得到控制，臨床治愈或好轉(zhuǎn)出院；臨床穩(wěn)定：生命體征平穩(wěn)，原發(fā)病與臨床表現(xiàn)無加重出院；惡化：感染和(或)原發(fā)病加重自動出院；死亡：指醫(yī)院內(nèi)死亡[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，以頻數(shù)、例數(shù)、均值對資料進行描述性分析，先對相關(guān)因素采用單因素方差分析，再將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的因素為自變量賦值后進行多因素logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 MDRO檢出樣本種類構(gòu)成比 362例次患者中，檢出MDRO 47例次(13.0%)，檢出樣本中，痰液的比例最高，為21例次(44.7%)，血液占比第二，為9例次(19.1%)，檢出樣本種類構(gòu)成比見表1。

表1 檢出樣本種類構(gòu)成比

2.2 MDRO病原菌分布情況 在47例次MDRO的分布構(gòu)成中，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase negative staphylococci，MRSCN)檢出率最高，占40.4%，其次是肺炎克雷伯菌(multidrug resistance Klebsiella pneumonia，MDR-Kpn)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)、鮑曼不動桿菌(multidrug resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB)、銅綠假單胞菌(multiple drug resistant Pseudomonas aeruginosa，MDR-PA)、耐碳青霉烯類腸桿菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)。MDRO病原菌分布見表2。

表2 MDRO病原菌分布

2.3 中性粒細胞缺乏患者MDRO感染單因素分析 中性粒細胞缺乏患者耐藥菌感染單因素分析統(tǒng)計結(jié)果顯示：住院次數(shù)≥6次、發(fā)熱、HSCT后、留置引流管及既往感染過MDRO與發(fā)生MDRO感染有關(guān)(P<0.05)，性別、年齡、留置中心靜脈導(dǎo)管、抗菌藥物使用≥3種、伴其他軟組織感染與發(fā)生MDRO感染無關(guān)(P>0.05)。見表3。

表3 血液病患者中性粒細胞缺乏并發(fā)MDRO的單因素分析結(jié)果 例次

2.4 導(dǎo)致中性粒細胞缺乏患者MDRO感染的多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析顯示，HSCT后、留置引流管及既往感染過MDRO均為導(dǎo)致中性粒細胞缺乏患者MDRO感染的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 中性粒細胞缺乏患者MDRO感染的多因素logistic回歸分析

2.5 MDRO感染患者預(yù)后 47例次MDRO感染的患者最高住院次數(shù)達22次；總住院時間長達(31.77±14.12)d，其中住院時間≥14 d的患者為41例次(87.2%)，最長達69 d。經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)32例次(68.1%)，穩(wěn)定2例次(4.3%)，惡化8例次(17.0%)，治療無效死亡5例次(10.6%)。死亡患者均為非初診患者，其中4例次為HSCT后患者，死亡原因均為感染性休克及重癥肺炎。

3 討論

本研究統(tǒng)計了MDRO的檢出樣本來源，結(jié)果顯示痰液所占比例最高，為21例次(44.7%)，血液占比第二，為9例次(19.1%)。分析原因，可能因呼吸道作為與外界相通的組織器官，當(dāng)血液病患者出現(xiàn)粒細胞缺乏及呼吸道黏膜受累時，容易引起細菌增殖，從而導(dǎo)致上呼吸道感染[9]，且痰標本的采集方便簡易，可避免創(chuàng)傷，所以送檢率高；而發(fā)熱是血液病患者的常見癥狀，且血流感染致死率高，田磊等[10]的研究顯示，我國血液病患者血流感染病死率高達38%，所以當(dāng)患者不明原因高熱時常送血液培養(yǎng)以明確感染性質(zhì)，因此血標本在MDRO的樣本中也占較大比例。近年來由于抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株日益增多，尤其耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)具有發(fā)生突變的青霉素結(jié)合蛋白(PBP2a)使細菌與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的結(jié)合力下降，從而表現(xiàn)出對抗菌藥物耐藥[11]，已成為最嚴重的耐藥菌珠之一。本研究對病原菌種類的分析中顯示，MRSCN在中性粒細胞缺乏患者中的檢出率最高，占40.4%，這與常文嬌等[12]的研究一致，因凝固酶陰性葡萄球菌是最常見的污染菌，也是導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的重要病原菌之一，不僅可定植于人體皮膚，也可定植于導(dǎo)管等裝置，而血液病患者治療過程中接受的侵入性操作較多，如骨髓穿刺、導(dǎo)管置入等。MDRO患者多在藥敏結(jié)果回報后使用抗生素治療，護士在此過程中，應(yīng)詳細了解患者過敏史，特別是青霉素過敏史，以協(xié)助醫(yī)生用藥，因此，正確地認識血液病患者MDRO感染的特點，可促進護士更有效地參與到抗菌藥物的管理中。

本研究顯示，MDRO感染患者最高住院次數(shù)達22次，總住院時間長達(31.77±14.12)d，而患者住院時間越長，越容易感染MDRO[13]，因醫(yī)院環(huán)境復(fù)雜，是諸多病原菌集合場所，而患者暴露在病原菌環(huán)境中時間越多，感染風(fēng)險越高[14]。發(fā)熱也為粒缺患者MDRO感染的危險因素，國外近期的一項研究強調(diào)了微生物篩查在粒缺伴發(fā)熱患者中的重要性，提出對于此類患者，不僅應(yīng)行血液培養(yǎng)，還應(yīng)反復(fù)進行鼻、口腔和直腸的拭子檢查，因患者持續(xù)發(fā)熱可能是MDRO定植的跡象[15]。造血干細胞移植后患者免疫功能低下，極易發(fā)生MDRO感染[16]，當(dāng)發(fā)生慢性移植物抗宿主病(GVHD)時，患者常發(fā)生皮膚干燥脫屑、慢性肝病、腹瀉、感染等，這些癥狀均可導(dǎo)致患者對真菌及細菌感染的易感性增高，從而導(dǎo)致發(fā)生MDRO的概率增加[2]，尤其是HSCT后復(fù)發(fā)的患者，感染的嚴重程度更高[17]，對于此類患者，應(yīng)做好保護性隔離，并加強對癥及支持治療，做好易感部位的衛(wèi)生，減少感染的概率。本研究表明，留置引流管也為MDRO感染的危險因素，考慮是由于引流管創(chuàng)口與外界相通，病原菌可能通過創(chuàng)口感染了引流管，出現(xiàn)MDRO的定植生長，且引流管個數(shù)越多、留置時間越長，感染的概率越高[18]，因此，臨床工作中應(yīng)加強管道的消毒及管理。長期住院患者伴免疫功能低下時，更易再次發(fā)生感染[19]，因此，既往感染過MDRO也為中性粒細胞缺乏患者感染MDRO的危險因素。住院時間的延長，不僅增加了患者的醫(yī)療負擔(dān)，也造成了醫(yī)療資源的浪費，建議科室加強住院患者的管理，優(yōu)化工作流程，充分發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作的優(yōu)勢，加強臨床科室與醫(yī)技科室之間的配合與協(xié)作，提高患者的診治效率及診療質(zhì)量，并鼓勵患者在治療康復(fù)期間轉(zhuǎn)至基層醫(yī)院治療，節(jié)約醫(yī)療資源的同時縮短患者住院時間，預(yù)防和減少MDRO的發(fā)生。

本研究中MDRO感染患者經(jīng)過積極治療，大部分預(yù)后較好，仍有27.6%的患者發(fā)生惡化及死亡，且死亡患者多為HSCT后患者。有研究表明，HSCT后患者中性粒細胞減少期間發(fā)生的感染治療難度大，病死率較高，高達25%，MDRO感染后導(dǎo)致的病死率更高[20]。因此，臨床工作中，應(yīng)積極主動預(yù)防和控制MDRO，除加強抗生素的管理及合理使用外[21]，設(shè)計和實施綜合感染控制方案也可有效降低MDRO的感染率，改善患者的預(yù)后，而有效的感染控制方案應(yīng)包括環(huán)境清潔、有效隔離、加強手衛(wèi)生、宣教及培訓(xùn)等[22]?；颊唢w沫或分泌物等易造成病床周圍環(huán)境和物體表面污染，而MDRO能夠在環(huán)境中存活數(shù)天甚至數(shù)周，易造成交叉感染[23]，因此，環(huán)境衛(wèi)生是有效預(yù)防MDRO感染的重要組成部分。接觸預(yù)防措施對于預(yù)防MDRO的傳播也至關(guān)重要，但近期有學(xué)者認為它的價值應(yīng)重新評估，因有調(diào)查表明，接觸隔離的患者接受醫(yī)生和護士的檢查少于不隔離的患者，即使在接受檢查時，持續(xù)時間也比較短，導(dǎo)致可預(yù)防的不良事件更頻繁地發(fā)生，且隔離可能導(dǎo)致患者的焦慮及抑郁患病率增加[24]，因此對于MDRO的患者除應(yīng)在治療上加強關(guān)注外，還應(yīng)加強心理護理。有調(diào)查表明，我國患者及家屬對MDRO感染防控措施知曉率僅為39%[25]，手衛(wèi)生作為有效切斷經(jīng)手傳播MDRO途徑，卻僅有11.53%的患者家屬認為洗手可以預(yù)防交叉感染，在洗手(七步洗手法)和干手方式等相關(guān)知識方面認知度更低[26]，而接受MDRO信息有助于其做出正確的醫(yī)療選擇，改善醫(yī)療質(zhì)量。因此，不僅要做好醫(yī)護人員的相關(guān)培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生依從性，還應(yīng)關(guān)注家屬、護工及保潔員的培訓(xùn)及手衛(wèi)生情況。為更好地落實綜合感染控制方案，可制定措施落實督查表對醫(yī)護人員進行跟蹤檢查落實，必要時采取多學(xué)科協(xié)作管理模式，實施MDRO綜合感染控制措施，有效降低耐藥菌株的產(chǎn)生，減少細菌耐藥性[27]，以更好地防控MDRO感染。

中性粒細胞缺乏患者感染MDRO的種類較多，樣本檢出種類也較多，醫(yī)護人員應(yīng)提高認識，對于造血干細胞移植后、留置引流管及既往感染過MDRO的患者，可進行早期監(jiān)測及篩查，除啟動適當(dāng)?shù)目股刂委熗猓€應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母綦x及防護措施，必要時轉(zhuǎn)移至重癥監(jiān)護病房治療，以更好地進行管理，避免患者之間的傳播。

利益相關(guān)聲明：文章的全部作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中，不存在利益沖突。

作者貢獻說明：許匯娟、鐘慧群構(gòu)思并設(shè)計研究思路，姚晶晶、向麗、姚嘉麗收集并整理數(shù)據(jù)，許匯娟、姚晶晶共同分析實驗數(shù)據(jù)并撰寫論文，許匯娟、鐘慧群對此文負責(zé)。