動(dòng)脈粥樣硬化的新型危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

張楚寧 耿思琦 張文麗 閆佳妮 董佳寧 劉國(guó)榮

摘要：動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化最常見(jiàn)、最重要的一種類型，也是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。目前全球有接近20億人存在頸動(dòng)脈粥樣硬化，僅中國(guó)就有2.7億人有頸動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化的病因尚不明確，但存在多種危險(xiǎn)因素，除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、性別、年齡外，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入與流行病學(xué)大數(shù)據(jù)的輔助，一些新型危險(xiǎn)因素如c-反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸以及高尿酸血癥等也對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的疾病發(fā)展產(chǎn)生了影響。本文將對(duì)近年來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化新型危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究做簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：c-反應(yīng)蛋白;同型半胱氨酸;高尿酸血癥;動(dòng)脈粥樣硬

【中圖分類號(hào)】 R972+.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）07--01

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的慢性炎癥性過(guò)程，可引起一系列相關(guān)的心腦血管疾病，極大地危害了人們的健康。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制至今不清，主要有脂源性學(xué)說(shuō)、致突變學(xué)說(shuō)、損傷應(yīng)答學(xué)說(shuō)、受體缺失學(xué)說(shuō)。脂質(zhì)和細(xì)胞積聚，引起單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的吞噬，吞噬后的細(xì)胞容易破裂，刺激纖維組織增生，形成纖維斑塊進(jìn)一步形成粥樣斑塊，累及大、中動(dòng)脈，造成管腔狹窄和閉塞，引發(fā)動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)域的病變，造成嚴(yán)重后果。以下是3種危險(xiǎn)因素的研究。

1. c-反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化

c-反應(yīng)蛋白是一種炎癥介質(zhì)，當(dāng)機(jī)體有發(fā)熱性疾病 、各種炎癥和創(chuàng)傷時(shí)可檢測(cè)到CRP明顯升高 ，是反應(yīng)人體炎癥最敏感的指標(biāo)之一。許多研究表明動(dòng)脈粥樣硬化與CRP密切相關(guān)。CRP對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生影響：Devaraj 等研究發(fā)現(xiàn)，CRP 可以促進(jìn)內(nèi)皮微粒和循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，促使內(nèi)皮功能紊亂。CRP還可以使NO合成減少參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Verma等研究發(fā)現(xiàn)CRP可以抑制NO合酶（eNOS）而使N0合成減少。N0作為關(guān)鍵的內(nèi)皮源性血管舒張因子，在維持血管的張力和反應(yīng)性方面起重要作用。N0的降低可以導(dǎo)致血小板激活、血栓形成、損害凝血平衡以及引起血管炎癥等。CRP可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Griselli等通過(guò)直接注射人CRP到動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn) CPR可使心肌梗死范圍增大 40%。而消除補(bǔ)體則可完全消除這一效應(yīng)，從而證實(shí)人CRP和補(bǔ)體激活是缺血性心肌損傷的主要介質(zhì)。此外CRP可與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化。

2.同型半胱氨酸與動(dòng)脈粥樣硬化

血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一大危險(xiǎn)因子，但對(duì)于其機(jī)制的研究卻一直有待考究。Hcy水平已經(jīng)被證明與動(dòng)脈狹窄程度成正向相關(guān)，并證明了Hcy與另一可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的疾病-背景代謝綜合征（MetS）存在著緊密聯(lián)系，這也從側(cè)面證明了Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙以及脂質(zhì)氧化，免疫系統(tǒng)的激活可能是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理過(guò)程，具體包括刺激平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移，減緩內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和內(nèi)皮細(xì)胞松弛以及降低高密度脂蛋白的合成功能。早在2005年一項(xiàng)研究就表明HHcy動(dòng)物會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙并加速內(nèi)皮功能的損傷以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生而對(duì)平滑肌的研究也已有多年，Pei-Yu Chen等人的研究表明血管平滑肌細(xì)胞（SMC）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）受抑制后會(huì)促進(jìn)SMC向可收縮表型轉(zhuǎn)化并降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。而脂質(zhì)的氧化也與動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊的穩(wěn)定性存在直接聯(lián)系，通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)的降解會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的穩(wěn)定性。隨著不斷研究，我們逐漸發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了HHcy在動(dòng)脈粥樣硬化中的致病機(jī)理，并且發(fā)現(xiàn)HHcy可能會(huì)成為體外預(yù)測(cè)例如動(dòng)脈粥樣硬化，心肌病的目標(biāo)因子。此外，最近的研究表明HHcy還可能與年輕人患心肌梗死（MI）存在相關(guān)聯(lián)系，并會(huì)造成急性心肌梗死患者生存率的下降。

3.高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化

高尿酸血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，尿酸通過(guò)影響氧化應(yīng)激和各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)這兩種方式促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。從氧化應(yīng)激方式看：尿酸通過(guò)影響XOR（黃嘌呤氧化還原酶）和線粒體在誘導(dǎo)氧化應(yīng)激中起作用。XOR（黃嘌呤氧化還原酶）是尿酸的催化和限速酶，被轉(zhuǎn)錄翻譯為XDH（黃嘌呤脫氫酶），可在翻譯后轉(zhuǎn)化為XO（黃嘌呤氧化酶）。XO（黃嘌呤氧化酶）在生理?xiàng)l件下通過(guò)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生 ROS 來(lái)預(yù)防感染。發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，XO 本身的表達(dá)在斑塊中增加，XO積累導(dǎo)致 ROS 增多;XO活性的增加導(dǎo)致ROS 的爆發(fā)、中性粒細(xì)胞的吸引和組織損傷的誘導(dǎo)。ROS 誘導(dǎo)小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1） 遷移、增殖和產(chǎn)生，此外還可以通過(guò)氧化NO使其失去生理活性，推動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。除XOR外，線粒體功能障礙會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老和凋亡，高濃度的尿酸導(dǎo)致線粒體活性氧增加和線粒體損傷，影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。從細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路來(lái)看：尿酸本身可能會(huì)激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路（如激活 p38 MAPK 和 ERK級(jí)聯(lián)，抑制AMPK，PI3K），從而導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子、粘附因子和趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)積累和轉(zhuǎn)運(yùn)、巨噬細(xì)胞自噬、表型轉(zhuǎn)變、平滑肌過(guò)度增殖以及參與炎癥反應(yīng)的粘附分子的表達(dá)都涉及 PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)。可能的機(jī)制與誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，增強(qiáng)斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。因此，PI3K 及其信號(hào)通路可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化的理想靶點(diǎn)。

4.展望

動(dòng)脈粥樣硬化是多種因素共同作用的結(jié)果，是心血管疾病的重要病因。通過(guò)對(duì)誘發(fā)危險(xiǎn)因素的深入研究，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)預(yù)防治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了思路和方法，可有效降低發(fā)病率以及積極提高居民生活健康水平。

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基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局、河北省衛(wèi)計(jì)委（項(xiàng)目編號(hào)2018166、20170891），大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目（x2020125、x2021314）