替吉奧聯(lián)合伊立替康治療結(jié)腸癌患者的效果及對(duì)腹瀉的影響

齊 放 景皓月 李 嘉

作者單位：沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院普外二科，沈陽(yáng) 110024

直腸癌屬于臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出，結(jié)腸癌的發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第3 位，在消化道腫瘤中其發(fā)病率占據(jù)第一位[1-2]。由于該病的發(fā)病部位較為特殊，早期特異性癥狀不明顯，導(dǎo)致確診時(shí)多在疾病晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，該病發(fā)病群體多為中老年[3]。近年來(lái)，隨著人們飲食習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年升高。目前，臨床多給予患者化療治療，但效果不佳，尋求有效治療藥物已成為臨床研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)。替吉奧作為新型氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物，聯(lián)合伊立替康應(yīng)用，具有較高的安全性，可顯著改善臨床癥狀[4]。本研究就替吉奧聯(lián)合伊立替康治療結(jié)腸癌患者的臨床效果及對(duì)腹瀉的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年1月于沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院接受治療的結(jié)腸癌患者84 例作為研究對(duì)象，按治療方案不同分為對(duì)照組與觀察組，各42 例。對(duì)照組男26 例，女16 例，年齡36～70 歲，平均（53.2±2.0）歲，病程1～12年，平均（7.1±0.6）年；結(jié)腸癌類(lèi)型：腺癌14 例，未分化癌15 例，黏液腺癌13 例；腫瘤位置：16 例回盲部，14 例升結(jié)腸，12 例橫結(jié)腸；Dukes 分期：13 例A 期，12 例B 期，17 例C 期。觀察組男25 例，女17 例，年齡34～71 歲，平均（53.5±2.1）歲，病程1～10年，平均（7.0±0.4）年；結(jié)腸癌類(lèi)型：腺癌13 例，未分化癌14 例，黏液腺癌15 例；腫瘤位置：14 例回盲部，15 例升結(jié)腸，13 例橫結(jié)腸；Dukes 分期：11 例A 期，14 例B 期，17 例C 期。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)CT、彩超、病理檢查確診為結(jié)腸癌，未累及鄰近器官[5]；2）參與本研究前1 個(gè)月未進(jìn)行其他相關(guān)化療治療；3）復(fù)治者既往化療時(shí)間在12 個(gè)月內(nèi)；4）預(yù)估生存期可完成本研究化療療程；5）簽署了知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)本研究藥物存在禁忌，有化療禁忌；2）凝血功能障礙；3）嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；4）其他感染性疾病，多發(fā)腫瘤；5）出現(xiàn)消化道梗阻、吞咽困難。

1.2 治療方法

對(duì)照組單用替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格20 mg）治療，體表面積＜1.25 m2時(shí)，用藥劑量為80 mg/d；體表面積為1.25～1.5 m2時(shí)，給藥劑量為100 mg/d；體表面積超過(guò)1.5 m2時(shí)，給藥劑量120 mg/d；2 次/d，餐后口服[6]。連續(xù)用藥14 d，21 d 為1 個(gè)療程（后7 d 停藥），治療不超過(guò)8 個(gè)療程[7]。

觀察組采用替吉奧膠囊聯(lián)合鹽酸伊立替康注射液（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143126，規(guī)格5 ml∶100 mg）治療，替吉奧膠囊給藥方法及劑量同對(duì)照組，鹽酸伊立替康注射液，劑量為150 mg/m2，與0.9%氯化鈉注射液250 ml 混合，靜脈滴注90 min[7]。連續(xù)用藥14 d，21 d 為1 個(gè)治療療程（后7 d 停藥），2 個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治療不超過(guò)8 個(gè)療程。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），目標(biāo)病灶完全消失，影像學(xué)結(jié)果顯示無(wú)腫瘤，病理性淋巴結(jié)短直徑減小10 mm 以上，狀態(tài)持續(xù)一個(gè)月以上，便秘、腹瀉、腹痛等癥狀全部消失；部分緩解（PR），目標(biāo)病灶最大直徑之積縮小50%及以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)，便秘、腹瀉等癥狀基本消失；無(wú)變化（NC），目標(biāo)病灶最大兩直徑之積縮小25%～49%，臨床癥狀無(wú)顯著變化，便秘、腹瀉等癥狀改善；進(jìn)展（PD），有新腫瘤病灶出現(xiàn)，腫瘤兩個(gè)最大直徑乘積增大25%以上，便秘、腹瀉等癥狀無(wú)改善甚至加重。治療有效率（%）=CR 例數(shù)+PR 例數(shù)/總例數(shù)×100%。2）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、貧血、口腔炎發(fā)生情況。3）血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：于患者治療前后分別抽取5 ml 肘靜脈血，提取血清冷藏備檢。MMP-9 及VEGF 水平采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)。試劑購(gòu)自德國(guó)羅氏公司。4）生存期：統(tǒng)計(jì)患者治療后3、6、9、12 個(gè)月生存狀況，并計(jì)算平均生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組治療有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.3 兩組血清MMP-9 及VEGF 水平比較

干預(yù)后兩組血清MMP-9 及VEGF 水平改善，觀察組血清MMP-9 水平低于對(duì)照組，血清VEGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清MMP-9 及VEGF 水平比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者血清MMP-9 及VEGF 水平比較(ng/L,±s)

MMP-9 VEGF 組別 例數(shù)干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后對(duì)照組 30 578.45±25.26 462.35±14.12 625.41±26.36 545.22±14.60觀察組 30 575.12±24.55 355.41±11.63 622.58±25.78 425.20±11.20 t 值 1.036 14.110 1.062 14.105 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組生存期比較

觀察組治療后6、9、12 個(gè)月生存率高于對(duì)照組，平均生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生存期比較

3 討論

結(jié)腸癌的發(fā)病率占消化系統(tǒng)腫瘤的首位，主要在乙狀結(jié)腸與直腸的交界處發(fā)病。相關(guān)研究指出，結(jié)腸癌發(fā)病與低纖維素、高脂肪飲食存在相關(guān)性[8]?；颊叨啾憩F(xiàn)出消化不良、便秘、腹部脹痛等癥狀。結(jié)腸癌晚期發(fā)病形態(tài)呈潰瘍型、息肉狀等，其易感人群主要集中于慢性結(jié)腸炎、結(jié)腸息肉、肥胖患者。既往針對(duì)結(jié)腸癌，臨床多主張常規(guī)化療干預(yù)，但療效并不理想，且多伴有不良反應(yīng)癥狀，不利于患者生存期的延長(zhǎng)[9]。因此，臨床已將如何高效延長(zhǎng)患者生存期，減少不良反應(yīng)作為治療的關(guān)鍵。

隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，臨床用于治療結(jié)腸癌的化療藥物也在不斷更新優(yōu)化，相關(guān)治療藥物繁多，療效參差不齊，臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議。有研究顯示，針對(duì)結(jié)腸癌尤其晚期化療中采用氟尿嘧啶與伊立替康聯(lián)合治療，臨床療效顯著，不但可提升患者生命質(zhì)量，還可改善預(yù)后[10]。本研究中，觀察組治療有效率高于對(duì)照組，表明觀察組聯(lián)合方案對(duì)提升臨床療效具有積極作用。替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生制劑，是新型化療藥物，該藥物主要成分包括奧替拉西鉀、替加氟、吉美嘧啶，藥物被人體吸收后，替加氟成分會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮5-氟尿嘧啶抗腫瘤的作用，同時(shí)抑制機(jī)體胸苷酸及脫氧尿苷酸合成，擾亂腫瘤細(xì)胞DNA 的合成，減緩腫瘤細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的擴(kuò)散；吉美嘧啶主要在人體肝臟進(jìn)行作用，可輔助提升5-氟尿嘧啶水平，提升其抗腫瘤效果，此外吉美嘧啶還可使5-氟尿嘧啶的代謝產(chǎn)物水平降低，從而減少其導(dǎo)致的不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后；奧替拉存在選擇性，主要在小腸、結(jié)腸進(jìn)行作用，可抑制5-氟尿嘧啶向5-氟脲糖苷磷酸鹽（5-FUMP）的定向轉(zhuǎn)化，使其抗癌作用提升[11-12]。伊立替康屬于DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要機(jī)制是破壞機(jī)體內(nèi)的DNA，阻斷腫瘤DNA 鏈的復(fù)制重組，使癌細(xì)胞的DNA 鏈斷裂，促使癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮高效抗腫瘤作用。

相關(guān)研究表明，伊立替康單用治療結(jié)腸癌，其治療有效率約為35%，但聯(lián)合替吉奧治療后，可使晚期結(jié)腸癌患者的生存期延長(zhǎng)8 個(gè)月左右[13]。本研究中，觀察組患者隨訪期內(nèi)平均生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果相符。此外還有研究指出，將替吉奧聯(lián)合伊立替康用于治療結(jié)腸癌，兩者不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性，所以采用該聯(lián)合方案對(duì)此類(lèi)患者治療，可最大限度發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，促使臨床療效提升[14]。

本研究對(duì)患者血清VEGF 及MMP-9 水平變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，目的在于探究觀察組聯(lián)合方案對(duì)結(jié)腸癌患者的治療機(jī)制。VEGF 屬于細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)腫瘤血管新生，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)VEGF可使新生血管壁的通透性增加，為鄰近組織的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供有利條件。MMP-9 能夠與鋅結(jié)合，為降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶家族成員。作為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）中分子最大的酶，MMP-9 不但能在腫瘤病灶邊緣集中表達(dá)，破壞、降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)及臨近細(xì)胞基底膜，促使腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)?quán)徑M織，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移，此外，MMP-9 還能通過(guò)促進(jìn)血管新生等導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散、生長(zhǎng)[15]。本研究中，干預(yù)后兩組血清MMP-9 及VEGF 水平改善，觀察組血清MMP-9水平低于對(duì)照組，血清VEGF 水平高于對(duì)照組，表明替吉奧聯(lián)合伊立替康治療能顯著降低患者VEGF及MMP-9 水平，降低腫瘤持續(xù)增長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的概率。此外觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明觀察組聯(lián)合治療方案存在較高的安全性，此不良反應(yīng)在接受對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)，患者表現(xiàn)出良好的耐受性。

綜上所述，對(duì)結(jié)腸癌患者施以替吉奧聯(lián)合伊立替康方案治療，利于臨床療效提升，還可改善腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者生存期，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。