頭痛合劑治療緊張型頭痛伴焦慮患者的臨床療效及對相關(guān)指標(biāo)的影響

張謹(jǐn)楓 江雪純 袁 磊* 聞 瑛

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉附屬醫(yī)院/太倉市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，江蘇蘇州 215400：2.南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉附屬醫(yī)院/太倉市中醫(yī)醫(yī)院心病科，江蘇蘇州 215400

緊張型頭痛（tension-type headache,TTH）又稱肌收縮性頭痛，是臨床較為常見的原發(fā)性頭痛之一，年患病率超過10.0%，全球發(fā)病率約為40.0%，患者主要表現(xiàn)為頭部束痛或鈍痛，伴肌肉緊張、失眠等，本病起病緩慢，部分患者雖可自行緩解，但若未加干預(yù)，呈逐漸加重趨勢，一般可持續(xù)數(shù)年，患者常合并焦慮、抑郁等不良情緒[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏加快及工作壓力增大，本病發(fā)病率呈上升趨勢，好發(fā)于中青年人群，尤其是辦公室文員等人群中更為多見。目前，關(guān)于本病的發(fā)病機制尚未完全明確，西醫(yī)多以對癥治療為主，予以止痛藥，但由于未能徹底根治，長期反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，而不良情緒又是加重TTH 的誘因之一，如此形成惡性循環(huán)，增加治療難度[2]。以往研究顯示中醫(yī)藥在治療偏頭痛中具有一定優(yōu)勢[3]?；谏鲜鲅芯?，本研究就頭痛合劑聯(lián)合西藥治療TTH 伴焦慮患者的臨床療效及對相關(guān)指標(biāo)的改善進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月在南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉附屬醫(yī)院腦病科門診就診的TTH 患者80 例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，各40 例。觀察組男17 例，女23 例，年齡25～45 歲，平均（35.63±2.17）歲，病程1.5～6年，平均（3.64±0.52）年；對照組男18 例，女22 例，年齡24～46 歲，平均（36.11±2.23）歲，病程1.5～7年，平均（3.78±0.61）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《緊張型頭痛的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頭痛發(fā)作一般持續(xù)30 min 至7 d，頭痛為兩側(cè)性，多為輕、中度持續(xù)性壓迫痛、緊縮痛，無搏動感，可伴有焦慮、抑郁、失眠等癥狀；中醫(yī)證型診斷符合《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中風(fēng)痰瘀阻型頭痛：兩側(cè)持續(xù)性頭痛，昏蒙，胸脅滿悶，面色蒼白，納呆嘔惡，舌暗紅或紫黯有瘀點，苔白或膩，脈弦緊或細澀；2）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分7～28 分；3）失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（ISI）評分8～21 分；4）對研究內(nèi)容知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性頭痛；2）其他類型原發(fā)性頭痛，如偏頭痛、叢集性頭痛等；3）入組前1 個月內(nèi)接受過相關(guān)治療；4）合并肝腎功能障礙，可能影響藥物代謝；5）妊娠及哺乳期；6）精神疾病發(fā)作期無法配合及重度抑郁、焦慮、失眠。

1.3 治療方法

對照組予以乙哌立松（衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133175），5 mg/次，3 次/d，每晚睡前30 min 口服；氟哌噻噸美利曲辛（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153122），1 片/次，1 次/d，每晚睡前30 min 口服。治療4 周。頭痛發(fā)作時，服用布洛芬膠囊（中美天津史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10900089），1 粒/次，2 次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用頭痛合劑，組方：川芎30 g，白芷20 g，天麻、鉤藤各15 g，石菖蒲、地龍、僵蠶、赤芍各10 g，全蝎5 g，細辛3 g，水煎至400 ml，1 劑/d，2 次/d，溫服，治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1）采用HAMA 評價患者焦慮情況，為0～4 分5 級評分法，共14 個項目，嚴(yán)重焦慮≥29 分；明顯焦慮≥21 分；有焦慮≥14 分；可能有焦慮≥7 分；無焦慮＜7 分。2）觀察兩組治療前后失眠評分變化，采用ISI 評價，共7 個條目，總分28 分，無失眠0～7 分；輕度失眠8～14 分；中度失眠15～21 分；重度失眠22～28 分。3）觀察兩組患者治療前后生化指標(biāo)變化，包括同型半胱氨酸（Hcy）、血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白）變化。4）觀察兩組治療前后及隨訪6 周頭痛發(fā)生率及每次持續(xù)時間。5）觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分變化，包括頭痛、昏蒙、胸脅滿悶、面色蒼白、納呆嘔惡等，每項按無、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3 分，總分為各項評分之和，總分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及癥狀和中醫(yī)證候積分。臨床痊愈，癥狀完全或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效，癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少70%～94%；有效，癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分減少30%～69%；無效，未達上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。治療有效率（%）=臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組HAMA、ISI 評分比較

治療后，兩組HAMA、ISI 評分降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者HAMA、ISI 評分比較(分,±s)

表2 兩組患者HAMA、ISI 評分比較(分,±s)

組別 例數(shù)HAMA ISI治療前 治療后治療前 治療后對照組 40 20.93±2.33 15.69±2.02 觀察組 40 21.36±2.45 12.26±1.71 t 值 0.813 8.197 P 值 0.209 0.000 17.17±4.61 16.96±4.52 0.206 0.419 11.93±3.06 9.14±2.26 4.638 0.000

2.3 兩組Hcy、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白比較

治療后，兩組Hcy、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者Hcy、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白比較(±s)

表3 兩組患者Hcy、全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白比較(±s)

Hcy(μmol/L) 全血黏度(mPa·s) 血漿黏度(mPa·s) 纖維蛋白(g/L)組別 例數(shù)治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 40 14.52±5.24 12.23±3.13 12.04±3.17 10.55±2.781.63±0.52 1.48±0.33 3.59±1.11 3.17±0.48觀察組 40 14.78±5.31 11.02±3.16 11.87±2.91 9.14±2.521.69±0.47 1.21±0.32 3.41±1.09 2.42±0.38 t 值 0.220 1.748 0.250 2.377 0.541 3.715 0.372 7.748 P 值 0.413 0.048 0.402 0.010 0.295 0.000 0.233 0.000

2.4 兩組頭痛頻率、持續(xù)時間比較

治療后、隨訪6 周，兩組頭痛頻率、持續(xù)時間降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者頭痛頻率、持續(xù)時間比較(±s)

表4 兩組患者頭痛頻率、持續(xù)時間比較(±s)

頭痛頻率(次/周) 持續(xù)時間(h/次)組別 例數(shù)治療前 治療后 隨訪6 周 治療前 治療后 隨訪6 周對照組 40 1.31±0.28 1.15±0.30 0.84±0.14 7.86±2.73 觀察組 40 1.26±0.37 0.94±0.22 0.53±0.09 7.52±2.85 t 值 0.681 3.570 11.780 0.545 P 值 0.249 0.000 0.000 0.294 5.28±1.36 2.99±1.01 4.36±1.93 1.59±0.48 2.464 8.427 0.008 0.000

2.5 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組中醫(yī)證候積分降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

中醫(yī)證候積分組別 例數(shù)治療前 治療后對照組 40 11.59±1.90 5.69±1.38觀察組 40 11.74±1.86 2.01±0.19 t 值 0.357 15.708 P 值 0.361 0.000

3 討論

研究顯示，人一生中發(fā)生TTH 的概率超過70%，約40%人為終生患病，根據(jù)國際頭痛疾病分類第三版（ICHD-3），將TTH 分為偶發(fā)性緊張型頭痛（infrequent episodic tension-type headache,IETTH）、頻發(fā)性緊張型頭痛（frequent episodic tension-type headache,FETTH）及慢性緊張型頭痛（chronic tension type headache,CTTH）[8]。目前，TTH 的發(fā)病機制尚未完全明確，普遍認為是多種因素共同參與的。研究發(fā)現(xiàn)Hcy 升高可激活核因子κB 信號通路，增加白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥介質(zhì)水平，引發(fā)血管周圍炎癥，導(dǎo)致頭痛發(fā)生，在診斷偏頭痛、TTH 等原發(fā)性頭痛中具有重要臨床意義[9]。研究發(fā)現(xiàn)TTH 患者血漿黏度、全血黏度等多項血液流變學(xué)指標(biāo)高于健康對照組，患者存在一定微循環(huán)障礙，改善血液流變學(xué)指標(biāo)對治療有積極作用[10]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)中樞疼痛調(diào)節(jié)機制異常、神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥介質(zhì)代謝紊亂等參與了TTH 的發(fā)病，TTH 患者5-羥基色氨酸（5-TH）水平明顯高于健康對照組，且白細胞介素-8（IL-8）水平與視覺模擬評分法（VAS）評分正相關(guān)[11]。由此可見，TTH 發(fā)病機制復(fù)雜，導(dǎo)致對該病認識不足，給臨床治療帶來一定困擾。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)80%以上TTH 患者伴有不同程度焦慮和（或）抑郁等心理問題，其中女性患者不良情緒發(fā)病率明顯高于男性，此外，TTH 患者年齡、病程、學(xué)歷、經(jīng)濟收入等相關(guān)因素亦與不良情緒發(fā)生正相關(guān)，頭痛癥狀與不良情緒相互依存，相互影響[12-13]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)伴焦慮的TTH 患者，其頭痛程度與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分正相關(guān)，除積極治療頭痛癥狀外，不可忽視焦慮及睡眠障礙[14]。

基于上述認識，對照組患者予以乙哌立松、氟哌噻噸美利曲辛治療。乙哌立松為中樞性肌肉松弛藥，作用于血管平滑肌，抑制脊髓反射及γ-運動神經(jīng)元的自發(fā)沖動，緩解肌肉緊張狀態(tài)，并通過擴張血管，改善血液循環(huán)，發(fā)揮治療TTH 的作用。氟哌噻噸美利曲辛為氟哌噻噸與美利曲辛復(fù)方制劑，氟哌噻噸為神經(jīng)阻滯劑，具有抗焦慮、抑郁作用，美利曲辛具有雙向抗抑郁作用。上述治療對緩解頭痛及不良情緒等具有一定作用，但TTH 易反復(fù)發(fā)作，需長期用藥，具有一定不良反應(yīng)。

隨著中醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展，近年來，中藥新藥在臨床應(yīng)用逐漸增多。根據(jù)臨床表現(xiàn)，TTH 歸屬于“頭痛”范疇。頭痛的相關(guān)記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，亦稱為“首風(fēng)”“腦風(fēng)”等，如《素問·風(fēng)論》記載：“新沐中風(fēng)，則為首風(fēng)”，《素問·五臟生成》云：“頭痛巔疾，上實下虛”。中醫(yī)學(xué)認為，頭為“諸陽之會”“清陽之府”，位于人體最高處，易受外邪侵襲。此外，五臟精華之血、六腑清陽之氣皆上注于頭，手足三陽經(jīng)亦上會于頭，因此臟腑陰陽失調(diào)或痰濁、瘀血等閉阻經(jīng)絡(luò)亦可誘發(fā)頭痛，這也是頭痛發(fā)病率居高不下的重要原因。目前，中醫(yī)學(xué)認為頭痛主要分為外感和內(nèi)傷兩類，外感多為六淫侵襲，內(nèi)傷則與情志不暢、飲食不節(jié)、久病體虛或先天稟賦不足等多種因素有關(guān)。外感邪氣上犯清竅，阻遏清陽，或內(nèi)傷肝陰不足、氣血虧虛等，髓?？仗撌菍?dǎo)致頭痛發(fā)生的病機。

風(fēng)為百病之長，易襲陽位，即“高巔之上，唯風(fēng)可到”，風(fēng)邪又多夾它邪，故臨床外感頭痛多為風(fēng)邪致病?，F(xiàn)在人飲食以膏粱厚味多見，加之生活節(jié)奏加快，痰濕體質(zhì)在人群中比例較高，風(fēng)夾痰之邪，則可阻遏陽氣，蒙蔽清竅，導(dǎo)致頭痛，如《丹溪心法·頭痛》記載“頭痛多主于痰，痛甚者火多”[15-16]?；谏鲜稣J識，結(jié)合多年臨床實踐，在散偏湯基礎(chǔ)上研發(fā)“頭痛合劑”組方。方中川芎為治療頭痛的引經(jīng)藥，可行氣、活血、祛風(fēng)，上行頭目，下行血海，是治療頭痛的要藥。白芷可祛風(fēng)止痛，燥濕消痰，善治頭面疼痛。天麻、鉤藤是治療頭痛常用藥，兩者合用，可熄內(nèi)外風(fēng)邪。由于TTH 反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久難愈，久病久痛則病邪入絡(luò)較深，凝痰敗瘀混處絡(luò)中，草木之藥難獨奏效，故加全蝎、地龍、僵蠶等蟲類藥，該類藥物具有走竄之性，善通經(jīng)絡(luò)活血脈，又為血肉有情之品，可祛風(fēng)化痰，是中醫(yī)治療頭痛的常用藥物。赤芍活血化瘀，與地龍配伍，可加強散瘀通絡(luò)之效；石菖蒲健脾化痰，以杜生痰之源，可醒神益智，改善不良情緒及失眠障礙；細辛通竅止痛，石菖蒲、細辛兩藥同用，可加強化痰之功；細辛還有引經(jīng)之用。全方諸藥合用，具有祛風(fēng)化痰，通絡(luò)散瘀，活血定痛之效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，治療后觀察組HAMA、HAMD、ISI 評分及中醫(yī)證候積分低于對照組，說明頭痛合劑在提高臨床療效，改善臨床癥狀及不良情緒和失眠癥狀方面具有積極作用。治療后及隨訪6 周，觀察組頭痛頻率、持續(xù)時間低于對照組，說明頭痛合劑治療遠期療效穩(wěn)定。

綜上所述，頭痛合劑治療TTH，可提高治療效果，改善中醫(yī)證候、不良情緒及睡眠障礙，遠期療效穩(wěn)定。