木丹顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物經(jīng)濟學評價

張利丹 崔 鑫 謝雁鳴

作者單位：中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN），是指糖尿病患者出現(xiàn)與周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，并排除了其他原因?qū)е碌那闆r[1]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）統(tǒng)計，DPN 在糖尿病患者中發(fā)病率高達60%～90%[2]。我國2001年住院患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，61.8%的2型糖尿病患者并發(fā)DPN[3]。臨床上DPN 西醫(yī)治療以控制血糖以及對癥治療為主要手段，血糖的穩(wěn)定有利于緩解患者周圍神經(jīng)病變癥狀，尤其是部分因夜間疼痛嚴重影響睡眠與生命質(zhì)量患者，常用藥物包括二甲雙胍類、磺脲類等，但需格外注意這些藥物帶來的不良反應，部分藥物對于心力衰竭、甲狀腺疾病或肝功能異常等患者不適用[4]。中醫(yī)藥治療DPN具有獨特優(yōu)勢，益氣活血通絡是最主要的療法，而木丹顆粒是該療法下唯一具有該項適應證的中成藥，具有重要的臨床創(chuàng)新性[5]。

木丹顆粒是遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院于世家教授基于氣虛血瘀的理論研制而成，廣泛應用于全國30 個省市自治區(qū)的900 余家醫(yī)院，平均中標價57.26 元，日費用28.63 元[6]。作為臨床常用中成藥之一，木丹顆粒前期已順利完成上市前藥物臨床研究并順利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[7]，但其臨床研究尚缺乏對木丹顆粒較為完善的藥物經(jīng)濟學評價，無法對木丹顆粒的經(jīng)濟性和適用性進行客觀評價，也無法突出木丹顆粒的內(nèi)在特點與優(yōu)勢，因此本研究依托國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400），在前期研究基礎(chǔ)上開展木丹顆粒上市后治療DPN 的經(jīng)濟性評價研究以明確藥物的經(jīng)濟價值和內(nèi)在優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 研究對象

中國的DPN 患者，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、EMbase、Web of Science、Medline、Cochrane Library 及ClinicalTrials.gov 注冊中心等，檢索日期為木丹顆粒上市后2008年1月1日至2021年10月31日。研究納入標準：1）臨床試驗研究；2）Meta 分析中所有患者診斷標準符合中國2 型糖尿病防治指南（2010 版）。排除標準：1）非臨床試驗研究；2）動物實驗、綜述類文章；3）試驗組采用木丹顆粒聯(lián)合中藥外洗或者針灸、物理治療等其他治療方法的文獻；4）數(shù)據(jù)未全部報道或者缺少正中神經(jīng)傳導速度的文獻；5）重復發(fā)表的論文。最終納入木丹顆粒治療DPN 的Meta 分析1 篇，共包括25 篇隨機對照試驗，總樣本量2 217 例，均診斷為DPN。

1.2 研究角度

本研究從全社會角度出發(fā)，考慮由某項醫(yī)療干預帶來衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)患者帶來的效益。成本主要為直接醫(yī)療成本，包括藥品成本和不同干預措施患者的治療費用。

1.3 干預措施

試驗組：木丹顆粒+西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）；對照組干預措施為單用西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）。

1.4 決策樹模型

本研究采用決策樹模型評價兩種治療方案短期內(nèi)的經(jīng)濟性，相關(guān)指標依據(jù)已發(fā)表的Meta 分析，模型模擬的時間跨度為6 個月，對木丹顆粒+西藥治療與單用西藥治療干預DPN 進行成本-效果分析，并根據(jù)各參數(shù)的點估計值與參數(shù)變化范圍，進行1 000 次二階蒙特卡洛模擬，假定患者意愿支付（WTP）變化范圍為0～32 189 元，得出成本-效果可接受曲線。

1.5 成本參數(shù)

根據(jù)文獻可知，兩組治療方案安全性較好，且目前尚無文獻報道木丹顆粒的嚴重不良反應，因此本研究中不考慮不良反應的處理成本。

1.5.1 藥品成本由于對照組和木丹顆粒組采用相同的常規(guī)二級預防方案，兩組藥品成本差異主要為木丹顆粒的藥品費用，木丹顆粒的藥品價格以米內(nèi)網(wǎng)2020年最新的公開中標價為準，以各地中標價的均值（57.26 元）進行基礎(chǔ)分析，使用最高中標價格（60.74 元）和最低中標價格（54 元）進行敏感性分析，由于模擬時間較短，不考慮貼現(xiàn)。給藥劑量按照藥品說明書中的給藥劑量計算，即7 g（袋）/次，3 次/d，連續(xù)治療4 周，藥品費用見表1。

表1 藥品成本信息(元)

1.5.2 不同干預措施的直接醫(yī)療成本木丹顆粒組患者的直接醫(yī)療成本主要為DPN 治療的平均費用及木丹顆粒費用，對照組的直接醫(yī)療成本主要為DPN治療的平均費用。DPN 治療的平均費用來源于文獻，統(tǒng)計的是2015年中國環(huán)境下DPN 治療的平均費用，基礎(chǔ)值為3 488.50 元，最小值2 714.84 元，最大值為4 262.15 元，服從Gamma 分布[8]。根據(jù)消費者物價指數(shù)（consumer price index,CPI）調(diào)整表（表2）將2015年DPN 治療的平均費用調(diào)整為2019年的平均費用，木丹顆粒組在對照組基礎(chǔ)上進行計算，兩組患者最終的直接醫(yī)療成本見表3。

表2 2015—2019年醫(yī)療保健消費價格指數(shù)(%)

表3 不同干預措施的直接醫(yī)療成本(元)

1.6 效果參數(shù)

本研究的效果參數(shù)（正中神經(jīng)傳導速度）來源于2018年遼寧中醫(yī)藥大學的徐潔淼等[14]開展的木丹顆粒治療DPN 有效性與安全性的系統(tǒng)評價。以兩組干預措施的正中神經(jīng)傳導速度作為效果參數(shù)，判斷標準依據(jù)神經(jīng)學系統(tǒng)疾病臨床電生理療效判定標準[15-16]。顯效：肌電圖神經(jīng)傳導速度恢復正?；蛟黾印? m/s；有效：肌電圖神經(jīng)傳導速度較前增加≥3 m/s；無效：肌電圖神經(jīng)傳導速度增加＜3 m/s。

1.7 分析方法

本研究使用Treeage pro 2018.2.1 軟件構(gòu)建決策樹模型，進行成本-效果分析和敏感性分析?；A(chǔ)分析使用成本-效果分析計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）。本研究基礎(chǔ)分析的患者意愿支付閾值參考2020年人均可支配收入（32 189 元，國家統(tǒng)計局）[17]。敏感性分析考慮的變量包括木丹顆粒藥品單價、患者服藥依從性、患者服藥天數(shù)、DPN 治療的平均成本、兩組效果參數(shù)等。

單因素敏感性分析通過繪制旋風圖來展示分析結(jié)果。DPN 治療的平均費用、木丹顆粒的藥品單價、不同干預措施下的效果參數(shù)數(shù)據(jù)變化區(qū)間從文獻或數(shù)據(jù)庫中獲得，使用基礎(chǔ)值的95%置信區(qū)間或基礎(chǔ)值上下浮動20%作為參數(shù)的上下限。

概率敏感性分析中，采用二階蒙特卡洛模擬，運行模擬1 000 次，繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖。本文假設(shè)成本參數(shù)服從Gamma 分布，效果參數(shù)服從Uniform 分布，患者用藥依從性、服藥天數(shù)服從Uniform 分布。具體參數(shù)設(shè)定見表4。

表4 敏感性分析參數(shù)設(shè)定

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

木丹顆粒組成本高于對照組，同時所獲得效果也高于對照組，相比于單用西藥治療，使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療DPN 每多提高一個正中神經(jīng)傳導速度水平，患者需多花費222.07 元。見表5。

表5 成本-效果分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析對模型涉及的6 個主要參數(shù)進行單因素敏感性分析發(fā)現(xiàn)，木丹顆粒組的效果參數(shù)對結(jié)果影響最大，除該因素外，DPN 治療的平均費用、服藥時間、服藥數(shù)量、木丹顆粒單價及對照組效果參數(shù)對結(jié)果影響不大，對研究結(jié)論無明顯影響。見圖1。

2.2.2 概率敏感性分析從成本-效果可接受曲線發(fā)現(xiàn)，假設(shè)正中神經(jīng)傳導速度服從Uniform 分布，兩組成本參數(shù)均服從Gamma 分布，進行蒙特卡洛模擬可知，當WTP 低于200 元時，對照組成為更經(jīng)濟方案的概率始終維持在50%以上，當WTP 高于200 元時，則木丹顆粒組治療方案更加經(jīng)濟的概率超過對照組治療方案。見圖2。

圖2 成本-效果可接受曲線

成本-效果散點圖結(jié)果顯示，在1 000 次蒙特卡洛模擬的ICER 中，95.9%的散點位于患者WTP 閾值線下方，木丹顆粒組具有經(jīng)濟性的可能更大。見圖3。

圖3 成本-效果散點圖

3 討論

DPN 在中醫(yī)范疇中多屬于“痹癥”“萎證”范疇，在消渴病中常辨證為氣虛絡阻證，臨床表現(xiàn)為四肢末梢及軀干部麻木、疼痛及感覺異常；或見肌膚甲錯、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懶言、自汗等[18]?！锻跣窀哚t(yī)案》中提到：“消渴日久，但見手足麻木”，可知DPN 是由于消渴日久不治所致[19]。仝小林等[20]研究者認為“消渴病”應更名為“糖絡病”，因為瘀血阻絡存在于糖尿病疾病發(fā)展的各個階段。遼寧省名中醫(yī)于世家教授根據(jù)中醫(yī)“久病必瘀”“久病入絡”“祛瘀生新”的理論，在國內(nèi)首次提了“祛瘀生新，活血通絡”的治療原則，并以此理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代科學技術(shù)研制成木丹顆粒。木丹顆粒作為醫(yī)院制劑并經(jīng)國家藥監(jiān)局批準于2008年上市[21]，全方包括9 味藥：黃芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤，具有益氣活血、通絡止痛功效。基于氣血相生、氣能行血的中醫(yī)理論，益氣藥、養(yǎng)血活血藥、行氣藥共用，全方攻補兼施，共奏補氣活血、消瘀通絡之功，使元氣暢旺，瘀消絡通，諸證向愈。豐富的臨床醫(yī)案記載表明木丹顆粒具有良好的治療效果，在臨床中配合西醫(yī)治療及中醫(yī)其他療法，可有效控制DPN 患者病情，利于患者康復。

本研究從全社會角度出發(fā)，基于臨床中已發(fā)表的Meta 分析研究構(gòu)建了治療DPN 的決策樹模型，對DPN 患者使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療或單用西藥治療的經(jīng)濟性進行探討。決策樹模型模擬結(jié)果顯示，DPN 患者在用藥治療4 周情況下，木丹顆粒聯(lián)合西藥治療方案成本較高，產(chǎn)出也較高，ICER 為222.07 元，約占人均可支配收入的0.69%，若患者的WTP 高于222.07 元，木丹顆粒加西藥治療更具有經(jīng)濟性，否則西藥治療更具經(jīng)濟性。由于目前尚無正中神經(jīng)傳導速度相關(guān)的價值研究，本研究以2020年人均可支配收入（32 189 元）作為基礎(chǔ)分析的參考閾值，ICER小于人均可支配收入的0.7%，概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。因此，本研究認為，基于2020年人均可支配收入作為患者WTP 閾值的假設(shè)，DPN 患者使用木丹顆粒聯(lián)合西藥治療比單用西藥治療方案更具有經(jīng)濟性。

根據(jù)中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）[22]，中成藥在我國廣泛用于治療DPN 已有多年，有關(guān)中成藥防治DPN 的相關(guān)臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，中成藥具有較好改善DPN 臨床癥狀及周圍神經(jīng)傳導速度的作用，在提高患者獲益等方面有一定作用，但相關(guān)經(jīng)濟學研究并不多見?，F(xiàn)代藥理學研究證明，木丹顆粒具有改善四肢麻木、疼痛等感覺異常，提高神經(jīng)傳導速度等作用，且相關(guān)研究顯示，木丹顆粒的使用可有效提高患者的神經(jīng)傳導速度，但該干預方案的經(jīng)濟性問題尚不明確，因此本研究具有重要的臨床意義。外推性方面，本研究主要選擇的是中國DPN 患者的疾病效用值和轉(zhuǎn)歸概率，應用中國本地的成本資料，結(jié)論可適用于中國平均水平的DPN 患者，同時未來研究可以做嘗試結(jié)合其他指標進行短期+長期的藥物經(jīng)濟學模型評估，進一步提高研究結(jié)果的外推性。

此外，本研究也存在一定的局限性：1）目前臨床研究數(shù)據(jù)尚無法支持兩組患者間接成本（如誤工成本、家庭照顧成本等）的差異，因此僅考慮直接成本；2）由于公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計時間的限制，本研究的WTP 價格的參考閾值、藥品單價、醫(yī)療保健CPI 指數(shù)難以統(tǒng)一年份；3）本研究使用效果數(shù)據(jù)主要來自2018年發(fā)表的Meta 分析中納入的隨機對照試驗，Meta 分析認為納入文獻的臨床研究相關(guān)信息如隨機序列的產(chǎn)生、隨機序列隱藏、盲法、結(jié)局評價者盲法等信息報告不完整，文獻質(zhì)量評價一般，未來可以更高質(zhì)量的原始文獻與Meta 分析為基礎(chǔ)探索木丹顆粒的經(jīng)濟性。4）本研究假設(shè)人均可支配收入作為患者的WTP 閾值進行分析，研究結(jié)論僅在此假設(shè)下成立，后續(xù)可在本研究基礎(chǔ)上，進行進一步臨床調(diào)查，獲取真實世界中DPN 患者的人均WTP 情況。