維生素D3輔助治療對首發(fā)精神分裂癥患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子、氧化應(yīng)激指標及臨床療效的影響

喻灝，丁迎，羅燕，郭萍，陳海英，孫琳

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神??；研究[1-2]提示，成年人血清25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]的正常值為30～100 ng/ml，較低水平的血清維生素D與精神分裂癥發(fā)病呈正相關(guān)。神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF) 和神經(jīng)生長因子(NGF)在神經(jīng)細胞的發(fā)育、保護修復過程中發(fā)揮著重要的作用[3]；臨床研究[4]顯示，精神分裂癥患者血清NGF和BDNF水平較正常人群顯著降低。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化體系失衡，自由基大量增加，其作用于大腦可影響神經(jīng)突觸的可塑性及神經(jīng)遞質(zhì)的傳導，是精神分裂癥重要的發(fā)病機制之一[5]。外周血氧化應(yīng)激指標包括超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、過氧化氫酶(CAT)及總抗氧化能力(TAOC)。經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，本研究給予血清維生素D水平降低的首發(fā)精神分裂癥患者在抗精神病藥治療的同時加用活性維生素D，觀察其對患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、氧化應(yīng)激指標及臨床療效的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 為2017年6月至2019年6月在本院精神科就診的首發(fā)未用藥的18～50歲的精神分裂癥患者；入組者均符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)精神分裂癥診斷標準；血清25-(OH)D3<30 ng/ml；陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70分；入組者的監(jiān)護人對本研究知情同意。排除標準：學習障礙或器質(zhì)性腦疾病、先天或后天維生素D代謝障礙、已接受維生素D補充治療、懷孕及內(nèi)分泌紊亂的患者。脫落標準：更改治療方案、患者提前出院或患者或其監(jiān)護人撤銷知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 用隨機數(shù)字表法將入組者分為干預(yù)組和對照組；兩組患者均接受常規(guī)利培酮(商品名：維思通)治療，劑量為1～6 mg/d。在此基礎(chǔ)上，干預(yù)組加用維生素D3(商品名：星鯊D)800 IU/d口服；對照組服用與維生素D3外觀完全相同的安慰劑，由本院藥劑科提供；療程均為16周。

1.2.2 臨床檢測指標 分別于入組及療程結(jié)束的次日晨取空腹靜脈血5 ml。采用武漢華聯(lián)科生物公司的ELISA試劑盒測定血清25-(OH)D3水平，單位為nmol/L;應(yīng)用分光光度儀檢測外周血氧化應(yīng)激指標(T-SOD、GSH-PX、MDA、CAT及T-AOC)，試劑盒由南京建成提供，單位為U/ml；采用武漢博士德生物公司的ELISA試劑盒測定血清NGF和BDNF水平，單位為pg/ml。

1.2.3 臨床評估 所有研究對象分別于入組及療程結(jié)束時，由兩名主治以上職稱精神科醫(yī)師對患者進行PANSS評分；PANSS分為陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般病理評分，各條目采取1～7級評分，從無到嚴重；評分越高，癥狀越嚴重。治療16周后，以治療過程中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 共入組120例，每組各60例；療程結(jié)束時，干預(yù)組12例脫落(5例撤銷知情同意書、5例不良反應(yīng)、2例搬家)；對照組11例脫落(7例撤銷知情同意書、4例不良反應(yīng))；脫落數(shù)據(jù)不納入統(tǒng)計。干預(yù)組：男28例，女20例；平均年齡(27.6±4.3) 歲,平均病程(8.7±3.4) 周,PANSS (83.91±8.83)分。對照組：男27例，女22例；平均年齡(28.1±3.8)歲,平均病程(7.5±4.1)周,PANSS (82.35±9.47)分。兩組以上各項差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 治療前后兩組PANSS評分比較 治療前兩組PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后，兩組PANSS評分較治療前明顯降低(P均<0.05)；且干預(yù)組PANSS總分、陰性癥狀評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較

2.3 治療前后兩組血清25-(OH)D3、NGF、BDNF水平比較 治療前兩組血清中NGF、BDNF、25-(OH)D3水平差異無統(tǒng)計學意義；治療后，干預(yù)組血清中25-(OH)D3、NGF水平明顯高于治療前及對照組(P均<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后血清25-(OH)D3、NGF與BDNF水平比較

2.4 治療前后兩組血清氧化應(yīng)激指標水平比較 治療前兩組間及治療前后對照組各項血清氧化應(yīng)激指標水平差異無統(tǒng)計學意義；治療后，干預(yù)組血清GSH-PX、SOD、T-AOC水平較治療前及對照組明顯升高(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標水平比較

2.5 兩組TESS評分比較TESS評分對照組為(4.47±1.15)，干預(yù)組為(4.29±1.21)；兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=0.747，P>0.05)。

3 討論

維生素D可促進大腦和神經(jīng)發(fā)育[6]。維生素D缺乏是眾多神經(jīng)精神疾病的重要誘因[7]。研究[8]提示，30～49歲的瑞典成年女性通過增加魚類攝取，從而降低精神病樣癥狀發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)16周維生素D3輔助利培酮聯(lián)合治療首發(fā)精神分裂癥，干預(yù)組PANSS總分、陰性癥狀評分較對照組降低，此研究結(jié)果與Krivoy等[9]的報道較為一致。

NGF在神經(jīng)元的發(fā)育與可塑性方面起著重要的作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過16周VD3的輔助治療，患者體內(nèi)NGF水平顯著增高。體外細胞實驗顯示，維生素D能顯著促進大鼠海馬細胞分泌NGF[11]。臨床研究顯示，葉酸聯(lián)合維生素B12升高了精神分裂癥患者血清中NGF水平，從而改善其臨床癥狀[12]。

精神分裂癥患者異常的氧化應(yīng)激狀態(tài)，使其體內(nèi)BDNF水平顯著低于對照組，最終導致認知功能損傷[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過16周維生素D3聯(lián)合利培酮治療后，干預(yù)組血清中SOD、T-AOC水平較治療前升高，且顯著高于對照組。維生素D輔助利培酮，改善精神分裂癥患者PANSS評分，其原因可能與調(diào)節(jié)機體氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。綜上所述，維生素D能改善首發(fā)精神分裂癥患者患者的PANSS評分，其原因可能與提高血清中NGF水平，調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。