拉莫三嗪在中國人群中治療雙相抑郁時(shí)預(yù)防轉(zhuǎn)躁的Meta分析

馬永春，任欣，孫峰俐，金衛(wèi)東

雙相障礙是一種常見的精神疾病，通常表現(xiàn)為抑郁和躁狂的交替發(fā)作或混合發(fā)作；雙相障礙抑郁發(fā)作稱為雙相抑郁，雙相抑郁與抑郁癥治療有較大的差異，其治療比較困難[1]。同時(shí)，如果掌握不當(dāng)，無論用何種方式或藥物，在改善癥狀的同時(shí)，而很可能出現(xiàn)與藥物相關(guān)的躁狂，即轉(zhuǎn)躁；這是大多數(shù)治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中重點(diǎn)提到應(yīng)該避免的現(xiàn)象[2-3]。因此，為了避免轉(zhuǎn)躁，人們采用了多種方法，如避免單一使用抗抑郁藥物或不用抗抑郁藥物，聯(lián)合使用心境穩(wěn)定劑或某些非典型抗精神病藥等[2-4]。拉莫三嗪是一種用于治療抑郁的心境穩(wěn)定劑，被不少指南推薦用于雙相抑郁的急性期和鞏固維持期的治療，而且的確可以降低因?yàn)榭挂钟羲幰鸬霓D(zhuǎn)躁[2-3]。近年來，隨著臨床應(yīng)用的增加，拉莫三嗪治療雙相抑郁的地位和價(jià)值逐漸得到認(rèn)可，說明其臨床價(jià)值的存在[5-7]。但是，雖然被寫入指南和開展了更多臨床實(shí)踐，卻尚未表明拉莫三嗪引起轉(zhuǎn)躁或預(yù)防轉(zhuǎn)躁的效果評(píng)估。國內(nèi)外關(guān)于拉莫三嗪治療雙相抑郁的研究很多，但均未關(guān)注轉(zhuǎn)躁及其預(yù)防的問題[8-10]。因此，有必要從引起或預(yù)防轉(zhuǎn)躁這個(gè)角度來進(jìn)一步認(rèn)識(shí)拉莫三嗪，以往文獻(xiàn)有所表述[11-12]；本研究是針對(duì)拉莫三嗪在中國雙向抑郁患者中預(yù)防和降低轉(zhuǎn)躁的循證醫(yī)學(xué)研究。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)收錄標(biāo)準(zhǔn)

①公開發(fā)表的拉莫三嗪治療雙相抑郁的文獻(xiàn)，單一治療或聯(lián)合治療的對(duì)照研究；②治療時(shí)間≥4周；③研究藥物和研究設(shè)計(jì)的描述準(zhǔn)確、方法可靠；④研究中有治療效果的描述，包括癥狀學(xué)的變化；⑤有出現(xiàn)躁狂癥狀的描述或出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁的例數(shù)或出現(xiàn)躁狂比例的報(bào)告。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①拉莫三嗪聯(lián)合基礎(chǔ)治療雙相抑郁(抗抑郁藥物，其他心境穩(wěn)定劑或非典型抗精神病藥)與基礎(chǔ)治療的比較；②拉莫三嗪單一或聯(lián)合基礎(chǔ)治療與其他心境穩(wěn)定劑單一或聯(lián)合治療的比較，研究對(duì)象不包括快速循環(huán)，也不包括混合發(fā)作，并且符合通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③是否采用盲法不限；④治療對(duì)象是中國大陸雙相抑郁患者。⑤文獻(xiàn)發(fā)表語言包括中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合雙相情感障礙，目前為抑郁發(fā)作的病例，或相關(guān)表現(xiàn)起源于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或使用其他精神活性物質(zhì)引起；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器質(zhì)性疾?。虎懿环媳驹O(shè)計(jì)要求的對(duì)照研究；⑤綜述；⑥系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析； ⑦自身對(duì)照的開放性研究；⑧回顧性研究以及個(gè)案報(bào)道；⑨指標(biāo)不全的類似研究。

1.4 文獻(xiàn)檢索方法

①策略：中文檢索在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以及《中國醫(yī)院數(shù)字圖書館》、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)上進(jìn)行檢索，同時(shí)聯(lián)合手工對(duì)國內(nèi)的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)雜志。英文文獻(xiàn)檢索在Web of Science、PubMed、EMBASE、ProQuest中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫至 2020年12月31日。②關(guān)鍵詞： 文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞是拉莫三嗪，雙相障礙(雙相抑郁)；③檢索詞的邏輯關(guān)系：拉莫三嗪“and” 雙相抑郁“or”雙相障礙，再進(jìn)行人工篩選。 在英文數(shù)據(jù)庫中的檢索詞與中文一致，但需篩選出中國人完成的中國資料研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)入選文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，明確各研究效應(yīng)量是否為同質(zhì)后 采用固定效應(yīng)模型Peto法/或者隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，分析兩種中治療方法的轉(zhuǎn)躁率、綜合檢驗(yàn)、OR值以及OR，95%可信區(qū)間，應(yīng)用 Revman5．2進(jìn)行循證分析。評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容是①拉莫三嗪預(yù)防轉(zhuǎn)躁的作用；②拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑預(yù)防轉(zhuǎn)躁作用的比較。

2 結(jié)果

2.1 納入資料

中文文獻(xiàn)庫中檢索發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪聯(lián)合基礎(chǔ)治療(抗抑郁藥，其他心境穩(wěn)定劑或非典型抗精神病藥)雙相抑郁與基礎(chǔ)治療的比較有4篇文獻(xiàn)[13-16]， 3篇是拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥與單一使用抗抑郁藥治療雙相抑郁的對(duì)照比較研究[8-10]，1篇是拉莫三嗪聯(lián)合碳酸鋰與單一使用碳酸鋰治療雙相抑郁的對(duì)照比較研究[16]。拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑的對(duì)照比較研究中，納入4相研究[13,17-19]，3項(xiàng)是拉莫三嗪與碳酸鋰均單一治療雙相抑郁的對(duì)照比較研究[13,17-18]，1項(xiàng)是拉莫三嗪與丙戊酸鈉均單一治療雙相抑郁的對(duì)照比較研究[19]。英文文獻(xiàn)中有一篇關(guān)于拉莫三嗪治療雙相抑郁的研究，但未報(bào)告轉(zhuǎn)躁的問題[5]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的情況

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7項(xiàng)研究中，6項(xiàng)以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇未描述具體隨機(jī)方法；6篇采用單盲，余未提及盲法；經(jīng)綜合分析，納入的7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，1篇文獻(xiàn)質(zhì)量為低偏倚，質(zhì)量較高，余風(fēng)險(xiǎn)不確定。見圖1，見圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

有4項(xiàng)研究針對(duì)使用拉莫三嗪作為添加治療，從而比較在使用和不使用拉莫三嗪的情況下的轉(zhuǎn)躁率，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=0.77，df=3，P=0.86，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，與不用拉莫三嗪相比，拉莫三嗪明顯降低轉(zhuǎn)躁率(7/141 vs 25/137，OR=0.24，95%CI:0.10～0.57，Z=3.80，P=0.001)，提示實(shí)驗(yàn)組對(duì)預(yù)防轉(zhuǎn)躁有效，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。漏斗圖評(píng)估后未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，見圖4。

圖3 拉莫三嗪與拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥或碳酸鋰的轉(zhuǎn)躁率比較

圖4 拉莫三嗪與拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物或碳酸鋰轉(zhuǎn)躁率的漏斗分析

有4項(xiàng)研究針對(duì)使用拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑的比較。從而比較在使用其他心境穩(wěn)定劑與和使用拉莫三嗪的情況下的轉(zhuǎn)躁率，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=0.77，df=3，P=0.86，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，與其他心境穩(wěn)定劑相比，轉(zhuǎn)躁率無差異(5/158 vs 5/152，OR=1.02，95%CI:0.26～3.97，Z=0.04，P=0.97)。提示拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑一樣，都可以降低轉(zhuǎn)躁率。漏斗圖評(píng)估后未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，見圖5，見圖6。

圖5 拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑的轉(zhuǎn)躁率漏斗分析

圖6 拉莫三嗪與其他心境穩(wěn)定劑的轉(zhuǎn)躁率比較

3 討論

對(duì)雙相障礙的抑郁發(fā)作的治療一直是重要的臨床問題，其中一個(gè)重要的問題是否使用抗抑郁藥。因?yàn)榭挂钟羲帟?huì)增加轉(zhuǎn)躁的風(fēng)險(xiǎn)[1,5]；因此有不少指南不僅建議不用或少用抗抑郁藥，而且建議不單一使用抗抑郁藥，甚至提出了使用抗抑郁藥的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)[2-4]；其目的就是預(yù)防轉(zhuǎn)躁，因?yàn)橐坏┺D(zhuǎn)躁就意味著病情發(fā)生了變化，而且是病程不良的表現(xiàn)，諸如引發(fā)快速循環(huán)、混合狀態(tài)、激越?jīng)_動(dòng)，甚至自殺。因此，防轉(zhuǎn)躁已經(jīng)稱為雙相抑郁治療的重要內(nèi)容；其中一個(gè)重要手段就是心境穩(wěn)定劑的使用。本研究發(fā)現(xiàn)，與不用拉莫三嗪相比，用拉莫三嗪明顯降低了轉(zhuǎn)躁的可能性；與碳酸鋰相比，這種預(yù)防轉(zhuǎn)躁的效應(yīng)基本相似。說明拉莫三嗪的確可以降低轉(zhuǎn)躁率，即使在使用抗抑郁藥的情況下，也可以降低轉(zhuǎn)躁率。

拉莫三嗪是苯三嗪的衍生物，是一種電壓敏感型鈉通道拮抗劑，常用于治療雙相障礙的急性期和維持期。國外研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪不僅具有心境穩(wěn)定劑的作用，而且具有明顯的抗抑郁作用，尤其對(duì)雙相抑郁、快速循環(huán)和混合發(fā)作效果良好。一般認(rèn)為，與其他情緒穩(wěn)定劑相比，拉莫三嗪具有較好的耐受性，對(duì)雙相障礙抑郁期具有獨(dú)特的特點(diǎn)，特別適合于雙相抑郁的治療。最新研究[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于I型雙相抑郁來說，拉莫三嗪被認(rèn)為是有效的心境穩(wěn)定劑之一。臨床研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，以及非神經(jīng)遞質(zhì)途徑，如炎癥和氧化過程，可能在拉莫三嗪的抗抑郁中發(fā)揮作用[25]，有很多臨床研究的證據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)[15-19]。

拉莫三嗪在雙相抑郁中的預(yù)防轉(zhuǎn)躁作用在2018年加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(CANMAT)與國際雙相障礙學(xué)會(huì)(ISBD)雙相治療指南中被確認(rèn)，最新更新的該指南版本中指出，雙相I型抑郁的一線治療方案包括喹硫平、魯拉西酮加鋰或丙戊酸、鋰、拉莫三嗪、魯拉西酮或輔助拉莫三嗪[2]。在中國的專家共識(shí)中，拉莫三嗪也同樣是重要的治療和預(yù)防藥物[3-4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪可以降低轉(zhuǎn)躁率，這種效應(yīng)與碳酸鋰相似。Bahji等[21]在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入了50個(gè)試驗(yàn)，包括11 448名參與者，通過系統(tǒng)回顧和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，拉莫三嗪與雙丙戊酸、奧氮平/氟西汀、奧氮平、喹硫平、卡利哌嗪等一樣有效。雖然碳酸鋰、拉莫三嗪、丙戊酸鹽、奧卡西平等都是心境穩(wěn)定應(yīng)用于雙相障礙都有效果，且明顯優(yōu)于安慰劑[8-9,17-21]，但是拉莫三嗪是唯一一個(gè)既可以治療雙相抑郁，但又不會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)相的藥物，這一點(diǎn)不同于碳酸鋰，也不同于其他抗癲癇藥物[5]。

拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁劑作為維持治療雙相抑郁也是一種選擇[9,11,14]。因?yàn)槔航档土宿D(zhuǎn)躁的可能性[6]。但是務(wù)必在臨床上遵從雙相抑郁的抗抑郁藥使用原則和標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，這樣才有可能更好的治療雙相抑郁，而且不轉(zhuǎn)躁。實(shí)際上，應(yīng)用拉莫三嗪治療雙相抑郁的效應(yīng)可能還涉及多個(gè)方面，如血液葉酸水平可能影響治療效果[24]，雖然有研究[22-23]認(rèn)為拉莫三嗪的藥物濃度不影響雙相II型抑郁的臨床效果，但是在治療12周之前，過低的藥物濃度是治療效果不好的重要因素[25]。本研究一個(gè)重要不足就是沒有聯(lián)合藥物濃度進(jìn)行預(yù)防轉(zhuǎn)躁的研究。